第三十四章自身免疫性肝炎.doc

第三十七章 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）是一种累及肝脏实质的特发性疾病。AIH无可确定病因的形态学特征，但以界面性肝炎（interface hepatitis）并且无其它肝病时典型的改变为特征。在北欧白种人群中，其年发病率为1.9/100,000，但流行率为16.9/100,000。占欧洲肝移植登记处肝移植的2.6%，占美国肝移植的5.9%。第一节 临床特点自身免疫性肝炎（AIH）以女性为主、界板性肝炎、高g-球蛋白血症和自身抗体为特征。该病一般对糖皮质激素治疗应答良好，在18个月内65的患者获得临床、实验室检查和组织学缓解。基于血清免疫学发现，AIH分为三型，仅前两型间有相互排斥的自身抗体和不同的临床特点。I型AIH是最常见的疾病类型，与抗核抗体（ANA）和/或平滑肌抗体（SMA）有关。它影响所有年龄段人群，在北欧和北美白种患者中，它与人类白细胞抗原（HLA）DR3（DRB1*0301）和DR4（DRB1*0401）相关。DRB1*0301和DRB1*0401影响疾病表现、病程和易感性。DRB1*0301阳性的I型AIH白种人患者较年轻，治疗失败机会较高，在停药后易复发，较常接受肝移植。相反，与DRB1*0301阳性患者相比，DRB1*0401阳性患者一般年龄较大，常伴发其他自身免疫性疾病，对糖皮质激素应答良好。II型AIH主要发生于儿童，以抗肝/肾微粒体抗体1型（抗LKM-1）为特点。II型AIH的靶抗原是细胞色素单氧化酶P450 IID6（CYP2D6），五个抗原位点位于193212、257269、321351、373389和410429肽段。主要的抗原位点是257269肽段，第二常见的识别位点是321351。多数II型AIH患者含有与上述短的线性序列反应的抗LKM-1，该反应性与慢性丙型肝炎患者的抗LKM-1有区别。II型AIH的易感性显然与DRB1*0701有关，然而与HLA B14、DR3和C4A-Q0也有关。II型AIH的预后并不一定较I型AIH差，I型和II型AIH对糖皮质激素的应答也是可比的。两型可急性甚至暴发性发作，及时认识和治疗对于控制炎症活动性很必要。III型AIH是最不确定的类型，以抗可溶性肝抗原（抗SLA）的抗体为特点。最近，抗SLA被证明与抗肝胰抗体（抗LP）相同，该自身抗体被称为抗SLA/LP。谷胱甘肽S-转移酶是靶抗原。目前认为一种50kDa肝可溶性蛋白很可能是靶抗原，该抗原可能是转运RNA复合物，参与丝氨酸半胱氨酸参入多肽链（tRNP(ser)sec复合物）。tRNP(ser)sec复合物的抗体阳性患者具有严重的AIH，对糖皮质激素应答较差。抗SLA/LP阳性的患者具有区别于I型AIH患者的临床和实验室特征，他们对糖皮质激素应答良好。抗SLA/LP是自身免疫性肝炎的另一标志，检验抗SLA/LP的主要临床价值是对隐源性慢性肝炎患者进行重新分类。表1 自身免疫性肝炎的分型及其特点特征I型II型III型自身抗体ANA，SMA抗LKM-1抗可溶性肝抗原抗体，肝胰抗体年龄10204570214（成人4）3050女性（）708990免疫性疾病（）173458高g-球蛋白血症低血清IgA对类固醇的反应发展为肝硬化（）458275第二节 诊断一、诊断AIH的诊断标准已由国际小组明确定义（表2和表3）。确定性诊断要求排除病毒性、药物性、酒精性和遗传性肝病。实验室特征必须证实本质的免疫反应性，肝组织必须至少发现汇管区单核细胞浸润和界板性肝炎。无需6个月来确立慢性病程，瘀胆性的临床、实验室和组织学改变排除该诊断。AIH可能性诊断要求有与确定诊断相同的组织学发现，但可能免疫反应性较弱，或一定程度潜在性肝毒性药物或酒精的暴露。而且，证实抗唾液糖蛋白受体抗体、肝特异性胞浆抗原I型、抗SLA/LP、和/或核周抗中性粒细胞胞浆抗体的存在，支持可能诊断。积分系统便于具有复杂表现的患者的诊断，它提供了在不同人群中评估诊断的力度的机制。通过衡量综合征的每种组分，可容纳相互矛盾的特征，避免了孤立的不一致特征所带来的误差。对包含983例患者的6项研究资料进行总结，计算出该计分系统的诊断精确性为89.8。表2 自身免疫性肝炎描述性诊断标准特征明确可能肝组织学中度或重度的界板性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，但需不伴胆管病变或明确的肉芽肿或其它提示不同病因的主要病变。同“明确”栏。血清生化检查血清转氨酶的任何异常，特别是（但不排除性的）血清碱性磷酸酶不显著升高。血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常。同“明确”栏，但如果Wilson病被排除后，可包括血清铜和铜蓝蛋白浓度异常的患者。血清免疫球蛋白总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的任何升高。血清抗体血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度大于1：80。较低的滴度（特别是抗LKM-1）在儿童中有显著意义。同“明确”栏，但滴度为1：40或以上。这些血清抗体阴性，但也包括其它特定的抗体阳性者。病毒标志物目前感染的A，B和C肝炎病毒标志物阴性。同“明确”栏。其它致病因素平均酒精消耗量少于25g/天。最近无已知的肝毒性药物服用史。酒精消耗量少于50g/天，最近无肝毒性药物史。如果有确切的证据表明在戒酒和停用药物后持续存在肝损害，消耗较多酒精的患者或最近服用肝毒性药物的患者也可包括在内。 表3 AIH诊断积分系统参数/临床特征计分参数/临床特征计分女性+2药物史：阳性-4ALP：AST（或ALT）比值：阴性+1<1.5+21.53.00平均酒精摄入量：>3.0-2<25g/天+2>60g/天-2血清球蛋白或IgG与正常值的比值：>2.0+3肝脏组织学检查：1.52.0+2界板性肝炎+31.01.5+1主要为淋巴浆细胞浸润+1<1.00肝细胞呈玫瑰花结样改变+1无上述表现-5ANA, SMA或LKM-1：胆管改变-3>1:80+3其它改变-31:80+21:40+1其它免疫性疾病+2<1:400AMA阳性-4其它可用的参数：其它特异性自身抗体阳性+2肝炎病毒标志物：HLA DR3或DR4+1阳性-3阴性+3对治疗的反应：完全+2复发+3总积分的解释治疗前：治疗后：明确的AIH>15明确的AIH>17可能的AIH1015可能的AIH1217二、重叠综合征变异综合征是指具有AIH和其他肝病特征的患者（“重叠综合征”）或有与确定性AIH诊断不一致的发现（“偏离综合征”）。它们很常见，认识这些变异型很重要；在典型的诊断谱中包含这些疾病可改变疾病行为和对预后的认识；对传统治疗的应答可能改变；它们可能提供典型疾病发病机制的线索。AIH的变异综合征的典型特征总结于表4。表4 变异综合征的特点变异综合征临床特点实验室特点血清学发现组织学特点AIHPBC疲劳、黄疸、免疫疾病胆汁郁积和肝炎性检查，IgM和IgG水平升高AMA（M2）、ANA、SMA界板性肝炎、胆管炎、铜沉积AIHPSC溃疡性结肠炎、瘙痒、胆管形态异常胆汁郁积和肝炎性检查，ALP：AST>1.5，IgG水平升高ANA、SMA、上述均无胆管炎AIH病毒（HCV）疲劳肝炎性检查，由PCR发现的病毒血症自身免疫型：ANA和/或SMA³1：320，g球蛋白升高、与核心表位257269反应的抗LKM1自身免疫为主型：界板性肝炎、汇管区淋巴细胞聚集和脂肪变AIC疲劳、瘙痒胆汁郁积和肝炎性检查，IgG水平升高AMA阴性、ANA和/或SMA阳性胆管炎（PBC样）、胆管消失、少或无汇管区炎症（PSC样）AIH：自身免疫性肝炎；PBC，原发性胆汁性肝硬化；PSC，原发性硬化性胆管炎；HCV，丙型肝炎病毒；AIC，自身免疫性胆管炎；IgM，血清免疫球蛋白M；IgG，血清免疫球蛋白G；AMA，抗线粒体抗体；ANA，抗核抗体；SMA，平滑肌抗体；ALP：AST，血清碱性磷酸酶比谷草转氨酶比值；PCR，多聚酶链反应。第三节 预后 AIH的预后与患者的肝脏炎症活动度、肝硬化的存在与否、HLA单倍体的类型有关。血清转氨酶高于正常上限的10倍或高于正常上限的5倍同时GGT水平高于正常的2倍、组织学检查呈桥接样坏死或多小叶坏死、治疗前后有肝硬化和HLA-A1-B8-DR3单倍体提示预后较差。治疗前有肝硬化的患者的预后较无肝硬化者预后差，治疗过程中出现肝硬化一般都会在停药后复发。对治疗的应答是影响预后的重要因素。连续治疗4年未能诱导组织学改善，或治疗期间临床有恶化的表现特别是出现腹水者预后很差，需考虑肝移植治疗。第四节 治疗进展对免疫抑制治疗应答是AIH的特点之一，特别是在完全应答后出现复发，支持AIH的诊断。IAIHG推荐对确定或可能诊断的AIH患者进行免疫抑制治疗，以改善患者生活质量和预后。但有部分典型的AIH患者对标准的免疫抑制治疗的应答并不很好。因此，对免疫抑制治疗应答较差者也并不能排除AIH的诊断。但对皮质类固醇无应答的患者应进行逆行胆管造影，以排除原发性硬化性胆管炎等可能。IAIHG对AIH的治疗应答的定义见表34-4。表5 自身免疫性肝炎治疗应答的定义应答定义完全应答下列的两项或其中之一：症状显著改善和血清AST或ALT、胆红素和IgG水平在1年内恢复正常，并在维持治疗时持续正常6个月，或在此期间肝活检示最小的活动度。或下列的两项或其中之一：症状显著改善，伴所有肝生化检查在治疗第1个月至少改善50，在6个月内AST或ALT水平持续下降至正常上限的两倍以内，或在此期间肝活检示仅轻度活动。复发下列的两项或其中之一：在以上定义的“完全”应答出现后，血清AST或ALT水平上升至正常上限的2倍，或肝活检显示疾病活动，伴或不伴症状的重现。或在以上定义的“完全”应答出现后，症状重现以致需加强（或再次）免疫抑制治疗，伴血清AST或ALT水平任何程度的上升。一、免疫抑制治疗皮质类固醇激素是治疗AIH最主要的免疫抑制剂，治疗指证和治疗方案见表34-5和表34-6。强的松和硫唑嘌呤联合治疗比单独使用大剂量强的松治疗副作用更少（10% 对40%），并适用于不能耐受大剂量激素者，如绝经后妇女、骨质疏松、糖尿病、高血压及情绪不稳定者等；而大剂量单一激素治疗常用于不能耐受硫唑嘌呤者，如伴有严重血细胞减少、妊娠、同时存在肿瘤或短程试验性治疗者。治疗终点是指经治疗出现下述情况而停止治疗：病情明显缓解（症状消失，AST£正常值的2倍和肝组织学恢复正常或仅轻微异常）；不完全反应（治疗延长至3年仍未能缓解）；出现药物毒性反应（如外源性肥胖、满月脸、痤疮、糖尿病、情绪紊乱及多毛症等）；治疗失败（治疗期间病情恶化、AST和/或血清胆红素³前值的67%和肝组织学活动病变进展，如出现腹水或肝性脑病等）。经免疫抑制剂治疗肝组织的改善往往落后于临床及生化改善36个月，所以必须进行肝组织活检以确定组织学的缓解，防止过早停药。激素治疗的疗程至少2年，若病情仍未获得明显缓解则可停止治疗。激素治疗可在2年内使65%的重度AIH患者病情获缓解。发病时无肝硬化者其治疗后5年和10年预期生存率超过90%，而在伴有肝硬化者其生存率分别为80%和65%。未治疗的重度AIH患者其3年和10年死亡率分别为50%和90%，显示激素治疗的疗效-危险比有利于对重度AIH的治疗，但对中度和轻度AIH患者的疗效-危险比尚不确定，所以对中度AIH的激素治疗需酌情决定，而对轻度AIH一般不列为治疗的指征。经2年激素治疗的AIH患者虽能获缓解，包括肝组织学恢复正常，但停药后仍有80%患者复发，此时需长期或无限期应用小剂量激素或与硫唑嘌呤联合应用，病情仍可获得控制。激素治疗失败者约占10%，对此类患者可提高激素剂量（60mg/d或30mg/d与硫唑嘌呤150mg/d联合应用），2年内仍可使70%患者的病情获得控制，但肝组织学改善者仅占20%，此类患者易并发肝功能衰竭和严重的药物毒性反应。大多数文献报道，获得临床和生化缓解的患者仍可进展至肝硬化。其它应用于AIH治疗的免疫抑制剂尚有环孢霉素A、FK506和布地耐得（Budesonide）等，尚处于临床试验阶段。在应用免疫抑制剂治疗的同时，对某些患者特别是中年妇女尚需辅以维生素D（50,000单位/周）和口服钙片（1,000mg/d）等药物。表6 自身免疫性肝炎的治疗指征指征绝对相对无临床症状丧失生活能力的症状病情不断进展无症状或症状轻微无症状或实验室检查仅轻微异常对强的松龙或硫唑嘌呤不耐受实验室检查AST³正常值10倍或³正常值5倍伴g球蛋白³正常值2倍AST³正常值的3-9倍或AST³正常值5倍伴g球蛋白<正常值2倍AST<正常值的3倍重度血细胞减少肝组织学变化桥形坏死或多小叶坏死汇管周围炎非活动性肝硬化汇管区肝炎失代偿性肝硬化伴静脉曲张破裂出血表7 自身免疫性肝炎的治疗方案方案1方案2药物及每日剂量强的松 60mg×1周 40 mg×1周 30 mg×2周 20mg至治疗终点强的松30mg×1周 20mg×1周 15mg×1周 10mg至治疗终点硫唑嘌呤50mg至治疗终点相对适应证严重的血细胞减少妊娠同时存在肿瘤短程试验性治疗不耐受硫唑嘌呤绝经后妇女骨质疏松脊柱压缩脆性糖尿病类Cushing综合征外源性肥胖不稳定性高血压治疗终点缓解恶化（治疗失败）连续治疗3年疗效不完全严重的药物毒性缓解恶化（治疗失败）连续治疗3年疗效不完全严重的药物毒性二、熊去氧胆酸（优思弗）熊去氧胆酸（UDCA）早期被用于治疗慢性肝炎。日本的一项研究对8例AIH患者进行UDCA（600mg/天）治疗2年，观察到临床表现和肝生化指标改善，血清IgG，g-球蛋白显著降低，ANA滴度下降，SMA转阴。组织学检查见炎症指标而非纤维化指标在进行治疗后肝活检的4例患者中改善，提示UDCA是I型AIH有效的治疗药物。最近，Czaja等对治疗失败、多次复发和不完全应答的患者进行皮质类固醇激素联合UDCA治疗6个月，结果显示在难治性AIH患者的治疗过程中，在皮质类固醇激素的基础上加用UDCA可改善部分实验室检查结果，但对皮质类固醇激素的减量或撤除、临床转归或组织学改变均无显著的影响。这两项研究的共同之处在于均观察到UDCA对肝功能指标的有益疗效。疗效的差异可能是由于两组所治疗的对象不同所致。日本小组观察的为较轻型AIH患者，而Czaja等观察的患者为难治性AIH患者。在临床工作中，我们一般在免疫抑制治疗的基础上联合使用UDCA来治疗AIH患者，患者出现应答后，逐渐减少皮质类固醇的用量以致停药，仍维持一段时间的UDCA治疗，这样可能有助于防止病情复发。三、肝移植术AIH所致的终末期肝病（门脉高压和失代偿性肝硬化）是肝移植术的最佳指证之一。AIH患者发生肝癌的危险性稍高于无慢性肝病者，但目前尚未推荐采用肝脏超声或甲胎蛋白进行常规随访。接受肝移植的患者的5年生存率可达96%，具有良好的长期存活率和生活质量。但20AIH患者有术后复发。但复发与急性或慢性排异反应较难区别。嗜曙红性变、胆管损伤和肝内静脉炎是排异的表现，界板性肝炎伴浆细胞浸润强烈提示AIH复发。AIH复发和排异反应的治疗相似。（马雄 邱德凯）