充血性心力衰竭的药物治疗.ppt
,充血性心力衰竭 的药物治疗,复旦大学华山医院心脏科 李 勇,充血性心力衰竭,E. Braunwald,“指心脏不能维持足够的心输出量，以满足身体对代谢的需求和回流静脉血处理的那些状态。”,影响心室功能的因素,心搏血量 STROKE VOLUME,前负荷,收缩力,心排血量 CARDIAC OUTPUT,心率,后负荷,慢性心力衰竭日益成为重要的 公共卫生学问题 发病率随年龄增加而增长 发病率 (美国，男性) 5059岁 8/1000 8089岁 66/1000,流行病学,心力衰竭的概念,1. 液体潴留 利尿剂 洋地黄 2. 泵功能障碍 外周动静脉 收缩 正性肌力药 血管扩张剂,心力衰竭的概念,3. 神经激素异常 交感神经系统 受体阻滞剂 肾素血管紧张素醛固酮系统 （RAAS） ACE抑制剂 ARB 醛固酮受体拮抗剂,心力衰竭治疗药物的 血流动力学作用,动脉扩张剂,正性肌力药,动脉 +静脉扩张剂,静脉扩张剂,利尿剂,心室充盈压,心搏血量,正常,充血性心力衰竭,临床演变的各阶段,正常,无症状性左心室 功能不全,代偿性充血性 心力衰竭,失代偿性充血性 心力衰竭,无症状 正常运动能力 正常左室功能,无症状 正常运动能力 异常左室功能,无症状 运动能力 异常左室功能,有症状 运动能力 异常左室功能,顽固性充血性 心力衰竭,治疗未能控制症状,Chronic Congestive Heart Failure,生存率 病残率 运动能力 生活质量 神经激素变化 充血性心衰的发展 症状,治疗的目的,治疗：纠正加重心衰的因素,药物,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂） 正性肌力药（地高辛、非洋地黄） 血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪） 神经激素拮抗剂（ACE抑制剂、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂） 其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,用于治疗心力衰竭的药物,利尿剂,改善症状,降低病死率,预防充血 性心衰,是,?,?,血管扩张剂,是,?,?,地高辛,是,=,很小,正性肌力药,是,病死率,?,阻滞剂,是,是,是,ACEI,是,是,是,神经激素控制,否,是,否,否,是,是,治疗,正常,无症状性 LV EF 40%,症状性心衰 NYHA II,正性肌力药物 特殊治疗 心脏移植,症状性心衰 NYHA - IV,症状性心衰 NYHA - III,二级预防 减少体力活动,ACEI,利尿剂 神经激素抑制剂 地高辛?,襻利尿剂,利尿剂 (1),控制心衰体液潴留的唯一可靠方法。 应该用于所有伴有体液潴留的、有 症状的心力衰竭患者。 多与一种ACEI或阻滞剂合用。,利尿剂 (2),旨在减轻症状和体液潴留的表现(颈 静脉压力，水肿)。 如治疗中出现低血压或氮质血症， 应减慢利尿速度。 确定利尿剂剂量和疗效的最好方法 是每天测量体重。,利尿剂 (3),可对几乎所有治疗心衰药物的疗效和毒性 产生影响。 剂量不足可导致体液潴留，减弱ACEI的 疗效，增加阻滞剂的危险。 过量可致体液不足，增加ACEI与血管扩 张剂治疗中低血压的危险，及 ACEI 和 ARB 治疗中肾功能不全的危险。,利尿剂(4),利尿剂抵抗(伴有心衰加重)的对策 静脉给药。 联合应用两种以上利尿剂 ( 如速 尿或 metolazone )。 短期使用增加肾血流量的药物(如多 巴胺、多巴酚丁胺 )。 停用非甾体类抗炎药。,地高辛 血流动力学作用,心输出量 左室射血分数 左室舒张末期压力 运动耐量 利尿排钠 神经激素活性,地高辛的药代学特点,口服吸收 (%) 蛋白结合 (%) 分布容积 (l/Kg) 半寿期 清除 起始 (min) 静注 口服 最大作用 (h) 静注 口服 持续时间 治疗浓度 (ng/ml),60 - 75 25 6 (3-9) 36 (26-46) h 肾 5 - 30 30 - 90 2 - 4 3 - 6 2 - 6 days 0.5 - 2,地高辛 治疗策略,(mg) 0.125-0.5 / 天 0.25 / 天,静注 0.5 + 0.25 / 4 h ILD: 0.75-1,口服 12-24小时 0.75 + 0.25 / 6 h 1.25-1.5,口服 2-5天 0.25 / 6-12 h 1.5-1.75,负荷剂量 (mg),维持剂量,ILD = 负荷剂量的平均首剂剂量 average INITIAL dose required for digoxin loading,地高辛对神经激素的作用,血浆去甲肾上腺素 周围神经系统活性 RAAS 活性 迷走神经张力 促使动脉减压反射正常化,心衰加重者的,p = 0.001,地高辛: 0.125 - 0.5 mg /d (0.7 - 2.0 ng/ml) EF 35% NYHA II-III (地高辛+利尿剂+ACEI) 运动时间和LVEF亦显著减少.,地高辛对心衰发展的作用,RADIANCE N Engl J Med 1993;329:1,安慰剂 n=93 撤除地高辛,地高辛 n=85,30,10,0,20,100,80,20,0,40,60,天,安慰剂 n=3403,地高辛 n=3397,48,0,12,24,36,总病死率,%,DIG N Engl J Med 1997;336:525,月,p = 0.8,地高辛长期作用,生存率与安慰剂相仿 减少住院次数 增加严重心律失常 增加心肌梗死,洋地黄(1),推荐用于改善由左心室收缩功能障碍所致心力衰竭者的临床状况，应与利尿剂、ACEI 和阻滞剂合用。 也推荐用于伴有快速房颤的心衰病人(阻滞剂对控制运动时的心室率更佳)。,洋地黄(2),根据血清浓度来决定地高辛剂量，其合理性尚未被证实。 地高辛能为多数心衰病人所耐受。 长期使用目前常用的治疗剂量是否会对患者有不利的心血管作用，仍不清楚。,地高辛的禁忌证,绝对禁忌证 - 地高辛中毒 相对禁忌证 - 高度房室传导阻滞（未安起博器） - 心动过缓或病窦综合征（未安起博器） - PVC 和 VT - 显著的低血钾 - W-P-W 综合征伴房颤,心力衰竭的药物治疗,利尿剂 正性肌力药（地高辛、非洋地黄） 血管扩张剂 神经激素拮抗剂 其它,拟交感胺 儿茶酚胺 ß-激动剂 磷酸二酯酶抑制剂 氨力农 Enoximone,米力农 Piroximone,非洋地黄类正性肌力药物,ß-受体激动剂的分类,ß 1 激动剂 增加心肌收缩力 多巴酚丁胺 Doxaminol Xamoterol Butopamine Prenalterol Tazolol,混合,多巴胺,非洋地黄类正性肌力药物的评价,可能增加病死率 小剂量较安全 仅用于顽固性心衰 不用于慢性心衰的治疗,非洋地黄类正性肌力药物,由于缺乏疗效方面的证据和对毒性作用的担心，目前在心力衰竭的治疗中不推荐间歇静脉输注正性肌力药物(在家中、门诊部或临时输液室)。 长期静脉给予正性肌力药物治疗可增加患者死亡的危险。在医疗实践中，有些病人休息时心衰症状十分顽固，以至不能脱离持续静脉给予正性肌力药物的支持，此时长期静脉给药是值得的。,静脉扩张作用,动静脉均扩张 钙拮抗剂 a-阻滞剂 ACEI ARB 钾通道激活剂 硝普钠,静脉为主 硝酸酯 吗导敏,动脉为主 敏乐定 肼苯达嗪,血管扩张剂的分类,动脉扩张作用,1- 扩张静脉 前负荷 2- 扩张冠状动脉 心肌灌注 3- 扩张动脉 后负荷 4- 其它,肺充血 心室大小 室壁张力 MVO2,硝酸酯的血流动力学作用,20 mg / 8h,4周,运动时间, 秒,5 -单硝酸异山梨酯,Jansen W et al Med Welt 1982;33:1756,硝酸酯对心功能的影响,治疗前,首剂,267,384,392,*,*,n=24,0.6,病死率,0,安慰剂 (n=273) 哌唑嗪 (n=183) 肼苯达嗪+ 5单硝 (n=186),月,0.7,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,VHefT-1 N Engl J Med 1986;314:1547,硝酸酯对生存率的影响,0,6,12,18,24,30,36,42,“ 长期给药过程中药物作用减小“,硝酸酯的耐受性,硝酸酯的禁忌证,对硝酸酯有过敏史 低血压( 80 mmHg) AMI 伴有心室充盈压减低 妊娠早期,慎用:,缩窄性心包炎 颅内高压 肥厚型心肌病,硝酸酯的临床应用,肺充血 呼吸困难和阵发性夜间呼吸困难 充血性心衰伴有心肌缺血 急性充血性心衰和肺水肿: NTG s.l. 或 i.v.,硝酸酯肼和苯达嗪 对慢性心衰的治疗指征（1）,几乎没有什么证据支持在心力衰竭的治疗中单独应用硝酸酯或肼苯达嗪。,对不能耐受ACEI者，特别是服用ACEI后产生低血压或肾功能不全者，这两种血管扩张剂的联合应用是合适的(但还缺少资料证实)。,硝酸酯肼和苯达嗪 对慢性心衰的治疗指征（2）,对既往未曾用过ACEI者的心力衰竭患者，不应联合使用肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯(消心痛)。 对能够耐受ACEI者，也不应代之以肼苯达嗪与消心痛的联合。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂 正性肌力药 血管扩张剂 神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂） 其它,血管收缩,血管扩张,Kininogen,Kallikrein,灭活片段,血管紧张素原,血管紧张素 I,肾素,Kininase II,抑制剂,醛固酮,交感神经,血管加压素,前列腺素,tPA,血管紧张素 II,缓激肽,ACEI的作用机理,A.C.E.,ACEI血流动力学作用,扩张动脉和静脉 - PCWP 和 LVEDP - 外周血管阻力和血压 - 心输出量和运动能力 不改变心率/心肌收缩力 MVO2 肾、冠脉和脑血流 钠利尿,75,95,不需增加其 它治疗者的 百分数(%),Quinapril Heart Failure Trial JACC 1993;22:1557,ACEI改善症状（心功能）的作用,继续 Quinapril 治疗 n=114,停止 Quinapril， 改用安慰剂 n=110,p0.001,100,90,85,80,周,NYHA II-III,16,ACEI对心衰治疗的益处,抑制心肌梗死后的左室重构 减缓慢性心力衰竭的发展 - 生存率 - 住院率 - 改善生活质量 与其它血管扩张剂相比，不产生神经激素 的激活作用或反射性心动过速。 无耐受性,ISIS-4,GISSI-3,SAVE,SMILE,AIRE,ACE抑制剂,益处,病例选择,卡托普利,赖诺普利,卡托普利,Zofenopril,雷米普利,0.5 / 5 周,0.8 / 6 周,4.2 / 3.5 年,4.1 / 1 年,6 / 1 年,所有急性心肌梗死,所有急性心肌梗死,LVEF 40% 无症状性心力衰竭,前壁心肌梗死, No TRL,症状性充血性心力衰竭,TRACE,群哚普利,7.6 / 3 年,有/无症状性充血性心力衰竭 LVEF 35%,ACE抑制剂 心肌梗死后生存试验,50,40,30,20,10,0,月,0,6,12,p = 0.30,24,18,30,36,42,48,依那普利 n=2111,安慰剂 n=2117,SOLVD (预防) N Engl J Med 1992;327:685,% 病死率,ACE抑制剂对生存率的影响,n = 4228 无心衰症状 EF 35,安慰剂,依那普利,12,11,10,9,8,7,6,5,死亡概率,月,0.1,0.8,0,0.2,0.3,0.7,0.4,0.5,0.6,p 0.001,p 0.002,CONSENSUS N Engl J Med 1987;316:1429,ACEI 对生存率的影响,4,3,2,1,0,病死率 %,4,SAVE N Engl J Med 1992;327:669,年,30,20,10,0,1,2,3,安慰剂,卡托普利,0,n=1115,n=1116,p=0.019,² -19%,ACEI 对生存率的影响,n = 2231 AMI 后 3 - 16 天 EF 40 12.5 - 150 mg / day,心梗后无症状性 左室功能不全,月,0,6,12,p = 0.0036,% 病死率,24,18,30,36,42,48,依那普利 n=1285,安慰剂 n=1284,SOLVD (治疗) N Engl J M 1991;325:293,ACEI 对生存率的影响,n = 2589 CHF - NYHA II-III - EF 35,ACEI应用指征,所有因左心室收缩功能不全 ( LVEF 35-40% )而导致心力衰竭者均应 服用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受。 LVEF低而无心力衰竭症状者使用 ACE-I也能减少心力衰竭发生的危险。,ACEI应用指征,适用于慢性心衰的长期治疗 一般不用于急性心衰时使病情稳定的治疗(如收治于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人),ACEI：禁用或慎用,曾有致命性不良反应 血管性水肿 无尿性肾衰 妊娠 低血压 (SBP80mmHg) 血肌酐水平明显升高 (3mg/dL) 双测肾动脉狭窄 高血钾（5.5mmol/L）,ACEI的不良反应,与其作用机理有关 - 低血压 - 高血钾 - 血管神经性水肿 与其化学结构有关 - 皮疹 - 中性粒细胞减少 白细胞减少 - 肠胃不适,- 干咳 - 肾功能不全,- 味觉障碍 - 蛋白尿,心力衰竭的药物治疗,利尿剂 正性肌力药 血管扩张剂 神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂） 其它,血管紧张素 II 的作用,肾素,血管紧张素原,血管紧张素 I 血管紧张素 II,ACE,其它途径,血管收缩,增生作用,血管扩张,抗增生作用,AT1,AT2,AT1 受体拮抗剂,受体,AT1 受体阻滞剂,科素亚，氯沙坦，Losartan 代文，缬沙坦，Valsartan 安博维，伊贝沙坦，Irbersartan 替米沙坦，telmisartan,竞争性、选择性地阻断AT1受体,血管紧张素受体拮抗剂(ARB),对不能耐受ACEI(如血管性水肿或顽固性咳嗽)者，可选用ARB。 同ACEI一样，ARB也能产生低血压、肾功能恶化和高血钾。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂 正性肌力药 血管扩张剂 神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂） 其它,交感神经系统长期激活的不良作用,1. 心肌细胞功能障碍和死亡 2. 心肌缺血 3. 心律失常 4. 心率增快 5. 血浆去甲肾上腺素水平较高者， 远期病死率更高。, CNS 交感传出冲动增加, 心脏交感活性, 肾脏血管交感活性,b1 受体,b2 受体,a1 受体,心肌肥厚 +死亡, 扩张, 缺血 + 心律失常,血管收缩 钠潴留,ß-肾上腺素能受体阻滞剂的有益作用,ß1 受体的密度 抑制儿茶酚胺的心脏毒性 神经激素的活性 心率 抗高血压和抗心绞痛作用 抗心律失常作用 抗氧化作用 抗增生作用,用于心衰治疗的阻滞剂的不同特点,*抗氧化作用, 抗内皮素作用，抗增生作用,b1阻滞 b2阻滞 a1阻滞 ISA 其它作用*,卡维地洛 + + + - + 美多心安 + - - - - 比索洛尔 + - - - - Bucindolol + + - ? -,ß-受体阻滞剂的分类,选择性阻断1受体： 美多心安 比索洛尔 非选择性阻断1和2受体 普萘洛尔 bucindolol 阻断1和2受体和1受体 卡维地洛,交感神经活性,b1 受体,b2 受体,a1 受体,心脏毒性,美多心安,普萘洛尔,卡维地罗,ß 阻滞剂治疗心衰临床试验 对临床症状和心功能的作用,卡维地洛，美多心安，比索洛尔，bucindolol。 安慰剂对照。 常规治疗基础上加用阻滞剂,对患者症状和临 床状况产生有益的长期作用,左室射血分数提高。 中重度症状的心衰病人治疗后临床症状、NYHA分级 均有显著改善，运动耐量改善不显著。 轻度症状的心衰病人治疗后症状加重者减少,阻滞剂对病死率的影响,事件数,优势比和 95 可信限,试验名称,病例数,阻滞剂 %,安慰剂 %,MDC,383,11.9,11.1,CIBIS,641,16.6,20.9,ANZ,415,9.7,12.5,Carvedilol US,1094,2.4,7.1,0,0.5,1.0,1.5,2.0,CIBIS II,2639,11.8,17.2,RESOLVD,769,3.7,8.1,MERIT-HF,3991,7.2,11.0,阻滞剂更好,安慰剂 更好,对重度心衰(NYHA VI)患者病死率的作用,事件数,优势比和95%可信限,病人组,病例数,阻滞剂 %,安慰剂 %,0,0.5,1.0,1.5,2.0,所有病人,(OR = 0.66, 95% CI 0.610.71, 2p=0.0005),6312,8.5,12.8,阻滞剂更好,安慰剂 更好,NYHA IV 病人,(OR = 0.71, 95% CI 0.530.96, 2p=0.03),655,17.5,21.3,各种阻滞剂对慢性心衰病死率作用的差别 （Meta 分析）,1,5,2,10,0.1,0.2,0.5,比索洛尔,卡维地洛,Bucindolol,美多心安l,合计,阻滞剂更好,安慰剂 更好,Cleland et al (1999),阻滞剂的应用指征,所有由左心室收缩功能不全（LVEF 35 40%）所致的、病情稳定的 NYHA II级或III级心力衰竭病人均应服用一种阻滞剂，除非存在禁忌证或对此类药物不能耐受。 阻滞剂适用于慢性心衰的长期治疗。通常与利尿剂和 ACEI 合用。,阻滞剂的应用指征,有关阻滞剂对病情不稳定的心衰或NYHA IV 级病人的疗效，有待更多资料的积累。 不用于急性心衰治疗(如收于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人)。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂 正性肌力药 血管扩张剂 神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂） 其它,醛固酮,Na+ 潴留 H2O 潴留 K+ 排出 Mg2+ 排出,胶原堆积 纤维化 - 心肌 - 血管,螺内酯,水肿,心律失常,醛固酮受体的竞争性拮抗剂 （心肌、动脉壁、肾脏）,醛固酮抑制剂,醛固酮拮抗剂,螺内酯可能降低 IV 级心功能者的病死率，可以在重度心力衰竭患者中考虑使用。, 高血钾 重度肾功能不全 代谢性酸中毒,醛固酮抑制剂禁忌证,钙拮抗剂的可能作用,抗缺血 周围血管扩张 心肌收缩力,钙拮抗剂在慢性心衰治疗中的应用,禁用地尔硫桌 不推荐维拉帕米和硝苯地平 血管选择性钙拮抗剂 (氨氯地平、 尼索地平)对伴有心肌缺血的慢性 心衰可能有益 氨氯地平可能对非缺血性心衰有益,钙拮抗剂,由于缺乏支持其疗效的证据，钙拮抗剂不推荐用于心力衰竭的治疗。 一些新的钙拮抗剂的长期治疗并未在大规模临床试验中被证实能改善心衰症状或延长寿命。 出于安全性的考虑，大多数钙拮抗剂在心衰患者应避免使用，即使是用于治疗这些病人的心绞痛或高血压。,钙拮抗剂,仅少数拮抗剂有长期应用的临床试验的安全性资料。证据表明，氨氯地平对患者生存无不利影响。 有关氨氯地平对非缺血性心肌病患者的生存率具有改善作用的可能性，需作进一步研究才能用于心衰病人的临床治疗。,抗凝药物,既往栓塞史 心房颤动 已明确血栓形成 左心室室壁瘤 (心肌梗死后3-6月) 心功能 III-IV 级，同时合并: - LVEF 30% -室壁瘤或极度扩大的左心室 静脉炎 长时卧床,抗心律失常药物,持续性室性心动过速, 有/无症状 - ß 受体阻滞剂 - 胺碘酮 心室颤动导致猝死的可能 - 考虑可植入性去颤器,抗心律失常 死亡率,EMIAT Am Coll Cardiol 1996,13.6,13.7,101 / 743,102 / 743,2年死亡率 %,n=1486 心肌梗死后5-21天 胺碘酮 200 mg/天 随访 1 - 4 年,ns,
