肝癌肝移植的问题与策略.ppt

肝癌肝移植的问题与策略,1、肝癌的病因与流行病学 2、肝癌的诊治方法 3、肝癌肝移植的疗效评价 4、肝癌肝移植的围手术期处理 5、肝癌肝移植术后肿瘤复发的防治策略,肝 癌 的 病 因,1、HBV 2、HCV 3、黄曲酶毒素（AFB1） 4、酒精 5、微囊藻毒素（Microcystin,MC) 6、血色素沉积症 7、糖尿病（？）,（*p0.001 p0.05 根据相乘模式算出）,我国南方和北方肝癌危险因素,肝癌的发展趋势, 全球发病增加：100 万人 美国 地区差异明显：国内、国外 中国的疫情：40、城市人口第二位,肝癌发病的特征与规律,A、 肝炎 肝硬化 肝癌 （1015合并HCC） （8085合并LC） B、永久性病毒携带状况组织学活动性病变 （先 决 条 件） C、多阶段发癌：结节不典型增生早癌进展癌 D、多中心发癌,肝癌的诊断与治疗,肝癌的临床与病理描述 肝癌的诊断方法 肝癌的治疗方法,肝 癌 的 描 述, 根治程度 病期 手术及标本 肉眼分型 临床描述 影像学 解剖学,肝 癌 影 像 学 描 述,1、占位部位 （ImageL0) P . A . M . L . C 2、肿瘤数目 （ImageNumber) St . Mt . Dt 3、大小 （ImageSize) 最大径 4、边缘 （ImageBoarder) a.不清 b.清楚 5、肿瘤内部 （ImageInside) 6、血管受侵 （ImageV)、胆管受侵 （ImageB) 7、肝外脏器转移 （ImageM) （）or（）,FC （）,FC （）,实质性（Solid),囊性（Cystic),NC (）,NC（）,肝癌病例的临床描述 ,1、Child-Pugh 分类 (肝功能） 2、内镜：EV（）or EV（）（门脉高压） 3、肝活检：f0 f1 f2 f3 f4 (肝硬化程度） （仅描述了病人一般情况）,肝癌病例的临床描述 ,Okuda 分期 Clip 分期 （肿瘤和肝功状况联合描述）,肝 癌 大 体 分 型 描 述,Eggel 分型 Kanai 分型,结 节 型,巨 块 型,弥 漫 型,小结节边界不明型（早期肝细胞癌）,浸润型,单纯结节周围增生型,单纯结节型,多结节融合型,小结节境界不明型一定为早期肝癌； 意外癌常属小结节境界不明型。,手 术 与 切 除 标 本 描 述,1、部位 2、大小、数目、范围 3、肉眼与组织学 a.生长方式（Eg/Ig) g.血管侵袭（Vp/Vv/Va) b.被膜形式（Fc) h.胆管受侵（B） c.被膜受侵（Fc-Inf) i.肝内转移（IM） d.间隔形成（Sf) j.腹膜转移 e.浆膜浸润（S0S3） k.断端受侵 f.淋巴结转移（N） l.非癌部表现(NL/CH/LF/LC),肝 癌 的 分 类,肝细胞癌 （Hepatocellular Carcinoma) 肝内胆管癌 胆管囊泡腺癌 混合型肝癌 肝胚细胞瘤 未分化癌 其它,肝 癌 的 组 织 学 分 型,1、分化程度：高、中、低、未分化 2、组织构造：索状、假腺管、实质型、硬化 型 3、细胞学性状：多形性、透明细胞、嗜酸细 胞、纺锤形、糖原胆汁、胞 内包含小体,鉴别肝癌肝内转移与肝癌多中心发生,肝癌肝内转移（Intra Hepatic matastasis) 1. 门脉癌栓 2. 最大肿瘤的附近多，远离少 3. 最大肿瘤旁单发病灶 多中心发生（multicentric occurrence) 1. 不符合上述特征； 2. 早期肝癌，中分化或低分化，边缘有高分化组织； 3. 各病灶DNA组成类型不一致；,a. 体积相比很小,b. 组织类型相同,c. 分化程度低,肝 癌 的 分 期,各国目前采用的肝癌分期主要为改良的TNM分期，其中日本的改良方案最便于掌握。,肝癌的TNM分期,匹兹堡改良TNM分期,根 治 度 描 述,根治度 (注：大脉管有瘤栓，即使完全切除仍视为C),A级. 无癌残留,B级. 无癌残留，但不满足A1、A2,C级. 明确残留,A1：期 （ T1 ）,A2： 期 （ T2 ）,肝癌的诊断方法选择,CT：螺旋CT为首选; MRI:与脂肪组织鉴别时； 碘油CT：鉴别小病灶； 血管造影：与血管瘤鉴别； B-us：初筛手段。 肝活检：鉴别困难时，但有危险性。,AFP的意义,表达率早期40%,中晚期50-70%； AFP血清中水平与肿瘤倍增时间密切相关； 肝癌AFP阳性表达时，其可用于诊断、监测复 发、观察疗效等； 肝癌AFP阴性表达时，联合其他肿瘤标志物 进行诊断； 外周血AFP mRNA的检出与肝癌的转移复发的 关系尚不明确，多数文献报告具有相关性。,关于PET检查,原理： 恶性肿瘤生长的无氧代谢特点需求葡萄糖、氨基酸等物质高于正常组织。PET（正电子发射核素扫描）用正电子核素标记葡萄糖、氨基酸等物质注入人体，其在肿瘤区明显聚集成像。目前最常用的显影剂为 18FFDG（18氟-脱氧葡萄糖）。,18FDG肿瘤细胞显影机制图,PET在肝癌中的应用价值,18F-FDG PET在原发性肝癌中价值有限，其主要原因是18F-FDG PET对原发性肝细胞癌灵敏度仅为70%，约30%高分化肝癌存在一定的G-6-P酶，使6-P-FDG水解，不能在细胞中聚集，造成假阴性。,肝癌治疗方法的选择（日本）,奥曲肽对肿瘤细胞的作用,奥曲肽是一生长抑素八肽类似物。 对类癌等APU系肿瘤作用明显。 对胃癌、结肠癌、肝癌等消化系统肿瘤有抑制作用。 机制: 1.通过生长抑素受体（Somatostatin receptors，SSTR），诱导凋亡； 2.抑制胃肠激素的分泌 3.抑制肿瘤血管生 4.抑制促细胞生长因子。 类型：短效善宁、思他宁等， 长效善龙。,生长抑素受体分布图,（肝癌细胞存在SSTR-2、SSTR-3表达）,1992年到1998年对58例晚期肝癌患者进行统计分析，对照组30人， 治疗组28人。 Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, Vasilaki A, Moschandrea J, Manousos ON. Treatment of hepatocellular carcinoma with octreotide: a randomised controlled study.Gut. 1998 Mar;42(3):442-7.,原发性肝癌的诊断标准 （1999年第七界全国肝癌学术会议）,1.病理诊断：肝内或肝外病理学检查证实 2.临床诊断： AFP400ng/L，排除特征性占位 AFP400ng/L， 临床表现肯定的肝外转移灶，排除转移癌,2种影像学,2种标志物+1种影像学,AFP 阳性肝癌的鉴别诊断,. 妊娠 . 肝炎 . 生殖腺胚胎肿瘤 . 消化道癌,AFP 阴性肝癌的鉴别诊断, 转移性肝癌 肝血管瘤 肝腺瘤 局灶性结节性增生 炎性假瘤 肝肉瘤 肝脂肪瘤 肝内液性占位病变,肝癌肝移植的疗效评价,肝切除与肝移植之比较 适应症的变迁 晚期 早期 中晚期 （90年代前）（90年代） （新世纪）,肝癌肝移植的目的与目标,目的 目标,1. 肿瘤长期无复发，无转移,2.移植肝功能长期良好,1.根治肝癌肿瘤（特殊性）,2.彻底解决肝功能障碍（普遍性）,复发,再发,肿瘤治疗原则与治疗方法的关系,肝癌肝移植的治疗优势 （与肝切除比较）,最大限度减少体内瘤负荷，(根治性 )； 杜绝残余肝肿瘤复发与再发，(根治性 )； 杜绝肝切除后肝衰的危险，(安全性 )； 解决肝硬化并发症， (安全性 功能性 )； 改善病人的肝功能状况，(功能性 )；,肝癌肝移植的弊端 （与肝切除比较）,免疫抑制剂的长期应用，增加了机会性感染、促进肿瘤复发； 加重了供体短缺，减少了良性病例的获治机会； 晚期肝癌疗效不佳。,Hepatocellular cancer:Rwsection or transplantation P.McMaster,Birmingham,J Hep Bil Pancr Surg(1998) 5:18-23,1.无肝硬化的肝癌病人 治疗方法：肝切除 45%（5年生存率） 2.合并肝硬化肝功能失代偿（肿瘤5cm ） 肝切除/肝移植 20%（3年生存率）,肝癌肝移植适应症变迁,Pittsburgh 标准（改良TNM分期）； MILAN标准； UCSF标准； 日本京都标准。,Pittsburgh 标准（改良TNM分期）,注：分期判定需要术后病例组织检查,MILAN标准（ 1996 ）,进行随访研究，其中36例为合并肝硬化的病例，平均随访26个月（9-54个月） ，移植后未用任何抗癌药 。并总结制定以下标准： 单一肿瘤5cm； 少于3个肿瘤，最大肿瘤3cm。 注：未涉及任何术后病理检查因素。,Correlation of Post-Transplantation Pathological Confirmation of Early-Stage Hepatocellular Carcinoma with Overall Survival (Panel A) and Recurrence-free Survival (Panel B) among 48 Patients with Cirrhosis.,UCSF标准（2001）,milan标准对肿瘤大小及数量的要求严格，有文章认为这样的要求反而不利于生存率提高。UCSF放宽了适应症的标准。标准如下： 单一肿瘤6.5cm； 少于3个肿瘤，最大肿瘤4.5cm，总直径8cm。,Fernandez对53例（1998年-2001年）肝癌肝移植病例进行随访。其中62%患者符合milan标准，68%患者符合UCSF标准。结果如下：,日本京都大学标准,病人不适于肝切除术： 肿瘤发展，肝内扩散， 反复复发， 肝功能储备差； 排出肝外转移或大血管侵犯； 不限定肿瘤数量及大小。,肝癌肝移植围手术期处理,肝移植术前肝癌相关检查,外周血AFP及AFP-mRNA； 胸部CT（优于胸片检查）； 腹部CT（全腹CT）； 头颅CT; ECT（可疑者行MR检查乃至骨活检）; PET（假阴性率高）。,术前辅助治疗,肝功能良好者：卡培他宾 500mg Tid 至术前； 癌灶5cm：TACE（移植至少在TACE后2周）； PEI一般不在术前进行（1-3%针道转移）。,术 中 处 理,无瘤术：防止医源性播散； 术中化疗：无肝期阿霉素单剂中等剂量； 联合切除：膈肌、胃、网膜等； 放核素导向治疗：无肝期？,术中无瘤术,术中减少触摸、搬动； 减少肿瘤区血管灌注： A： 及早阻断病变侧门脉血流； B：术中临时门腔分流（无大血管侵袭！）； C：腔静脉疑有癌拴者行转流手术 或及早阻断肝下下腔静脉。 常规选择经典术式； 术中反复应用大量温热蒸馏水冲洗腹腔; 禁用血液回收机。,术 后 处 理,免疫抑制剂的合理使用 口服化疗：门脉受侵者优选； 化疗 静脉化疗：ADM +CDDP+5-FU+INF； 区域化疗：不用于预防治疗。 激素治疗：奥曲肽（善龙）、tamoxifen？； 抗肿瘤血管形成抑制剂：thalidomide （反应停）、干扰素。,免疫抑制剂的抑癌和促癌作用,新近发现，并非所用免疫抑制剂都会促进肿瘤的发展，甚至一些药物(anti-cancer effects of immunosuppessive agents )对肿瘤生长可以起到抑制作用。合理地选用免疫抑制剂在预防免疫排斥同时，降低肿瘤复发。,CsA和FK-506,CsA作为器官移植常用的免疫抑制剂，其免疫抑制作用主要是通过抑制IL-2和促进TGF-的表达来抑制T细胞的分裂。CsA对肿瘤的作用主要是促进残存肿瘤的生长。 FK-506对肿瘤细胞的作用与CsA相似，近期的研究发现 FK-506对人体肝癌细胞生长的促进作用强于CsA。,CsA,IL-6,TGF-b,MDR,VEGF,EB病毒感 染B细胞,肿瘤侵 袭力,肿瘤血管 发生,肿瘤生长,淋巴细胞,？,CsA对肿瘤细胞作用机制,免疫抑制,雷帕霉素,雷帕霉素其免疫抑制作用主要是通过抑制IL-2来抑制淋巴细胞的增殖。实验证明，高浓度（100-400mg/kg/day）的雷帕霉素，也可以抑制肿瘤细胞的增殖。 Campistol对160例肾移植患者进行随访统计发现，以雷帕霉素为主的治疗组无一例发生肿瘤，而联用FK-506组有12例出现肿瘤。,雷帕霉素,细胞分裂,mTOR,上皮细胞,淋巴细胞,p27,细胞周期蛋白,肿瘤细胞,肿瘤血管生成,？,雷帕霉素对肿瘤细胞作用机制,FTY720,FTY720是新开发的一种免疫抑制剂，它选择性减少外周循环淋巴细胞数 ，主要机制是诱导外周血淋巴细胞凋亡。 FTY720在高剂量下也可诱导肿瘤细胞的凋亡。 5mg/kg/day的FTY720可显著抑制小鼠胸腺癌的生长，而 2mg/kg/day的FTY720可抑制肿瘤转移。 FTY720具有抗肿瘤前景。,糖皮质激素,研究表明，GC对不同细胞的增殖和凋亡都有影响，且各不相同。其主要原因是糖皮质激素可通过其受体影响多个细胞因子的转录，因此，它对细胞的作用也是一个多因素综合作用的结果。 糖皮质激素对肝癌细胞的作用是在抑制肝癌细胞凋亡的同时，也抑制细胞的分裂。（双向作用）,AZA,AZA(硫唑嘌呤)其免疫抑制作用是通过破坏DNA及RNA实现的，故易引起细胞癌变。曾有报道，即使短期使用AZA也可导致淋巴癌、膀胱癌及乳癌等。 McGeown对1000例肾移植病例进行回顾，使用 AZA的肿瘤发生率远低于CsA。AZA与肿瘤发生的关系有待进一步研究。,MMF,2002年初, MMF为全美销量最高的移植后免疫抑制剂。MMF具有一些抗肿瘤的特性。 另有报道， MMF可增加淋巴瘤及皮肤癌发生的危险。这种危险与免疫抑制的强度和持续时间有关。 MMF对肿瘤的作用有待研究。,肝移植术后肿瘤复发的原因,肿瘤：早期 中期 晚期 宿主：免疫 肿瘤免疫逃逸 诱因：,演进,演进,1.免疫抑制,2医源性播散,肝移植术后肿瘤复发的高危因素 liver Transpalation for HCC Ann of Surg (1998) ,228 (4)479-490,高危因素： 肿瘤大小（5cm） 血管侵袭 肝内转移结节 组织学类型 注：其他因素，两叶分布、AFP1000ng/ml等。,肝移植术后肿瘤复发的常见形式,肺转移：散发、多发； 骨转移：脊椎骨、肋骨（含胸骨）、股骨、颅骨； 移植肝复发：常多发、迅猛； 脑转移 淋巴转移 腹膜转移 手术局部复发 注：最主要的转移方式为血行转移。,肝癌肝移植术后肿瘤复发的防治策略,探讨肿瘤复发的高危因素； 加强随访、早期诊断、及时治疗； 预防、控制背景疾病（HBV、HCV）复发； 强化围手术期的综合处理； 重视复发病例的综合治疗； 注重免疫抑制剂的合理使用。,肝癌肝移植的问题点,术前对肝癌生物学行为难以正确把握； 过于强调肝移植的作用，缺乏系统、整体的综合治疗方案； 对于无肝硬化可切除病例，肝切除与肝移植的优劣尚无准确评价； 免疫抑制剂方案有待研究、改进。,谢 谢,