研究倫理的發展與國際現況Developmentandinternationalstatusofresearchethics.ppt

研究倫理的發展與國際現況,汪志雄 教授 醫學系 系主任 三軍總醫院 人體試驗委員會主委,2,3,1947,The Nuremberg Code 共10條倫理規範 首次提出告知後同意 (informed consent)的概念,4,The Nuremberg Code (key points),Informed consent of volunteers must be obtained without coercion in any form. Human experiments should be based upon prior animal experimentation. Anticipated scientific results should justify the experiment. Only qualified scientists should conduct medical research. Physical and mental suffering and injury should be avoided. There should be no expectation of death or disabling injury from the experiment,5,1963,紐約市Jewish Chronic Disease Hospital 的醫師，在未告知病人的情況下，將癌細胞打入病人體內進行研究,6,1964,Declaration of Helsinki 【赫爾辛基宣言】 由世界醫學會(World Medical Association; WMA)提出之人體研究倫理原則 歷經五次修訂(1975, 1983, 1989, 1996, 2000) ，二次說明(2002, 2004),7,1966,Henry Beecher發表於New Engl J Med的文章，揭露在美國研究機構中發生的22件違背醫學研究倫理的事件,8,1972,美國當局終止已進行40年的Tuskegee研究 US Public Health Service贊助的計畫 1932開始, Macon County, 阿拉巴馬州 200-300名黑人 梅毒未接收治療，研究梅毒的自然病程 被告知可以接受免費治療 1943-penicillin available, but not given to study subjects 1972-Jean Heller-New York Times,9,Milestones in Americas IRB,1974：National commission for the protection of Human Subjects of Biomedical and Behavior Research was established through National Research Act on the requirement of the establishment of IRBs for all research funded entirely or in part by the federal government,10,1974,因應 Tuskegee醜聞, 美國成立National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research 美國第一個致力於受試者保護的辦公室 1979: Belmont Report 誕生,11,The Belmont Report,Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research 研究(research) vs.實務(practice) 倫理三原則 尊重他人原則(Respect for persons) 善益原則(Beneficence) 公平正義原則(Justice),12,1981： In response to the Belmont Report, the federal regulations were modified in 1981 to require IRB approval for all drugs or products regulated by the FDA independent of the funding source,13,1981,美國依據Belmont Report之三大倫理原則制定聯邦法規 衛生服務部 (DHHS) 45 CFR 46- Protection of Human Subjects 聯邦藥物食品管理局(FDA) 21 CFR 50- Protection of Human Subjects (ICF) 21 CFR 56- Institutional Review Boards,14,1991,美國 17個聯邦政府部門採用DHHS法規45 CFR 46中之subpart A為受試者保護之共同法: The Common Rules 規範由聯邦政府部門(如NIH)執行或資助之研究 Requirements for assuring compliance by research institutions Requirements for researchers' obtaining and documenting informed consent Requirements for (IRB) membership, function, operations, review of research, and record keeping.,15,1997,美國贊助的AIDS研究，於泰國測試AZT用於HIV母嬰垂直傳染的效果，安慰劑組的受試婦女，未接受任何治療 New Eng J Med專文批判 經濟優勢國家至開發中國家進行研究的倫理議題 利用弱勢者? 標準治療? 繼續提供治療?,16,1999,Jesse Gelsinger，18歲，死於基因治療研究 (賓州大學) FDA暫停基因治療臨床研究 FDA調查發現 研究人員隱瞞之前發生的兩個嚴重不良事件 研究人員隱瞞之前的動物試驗曾經造成動物死亡 受試者肝功能明顯不佳，但仍被納入 同意書中，未充分告知研究的風險 研究人員及批准相關試驗的賓州大學醫學院主管，本身就是發展相關技術的商業公司的大股東或專權人,17,2000,美國拒絕簽署接受【赫爾辛基宣言】之2000年修訂版，因為該版本限制使用安慰劑 第29條：新醫療方法的益處、風險、負荷、及其效果，應與目前已知最佳的預防、診斷與治療方法對照檢驗。而對於尚無有效預防、診斷與治療方式之研究，不排除使用安慰劑或不予治療來檢驗其療效。 美國成立Office of Human Research Protection (OHRP) ，其前身為OPRR (Office for Protection from Research Risks) 隸屬於衛生服務部(HHS) ，為受試者保護之專責單位,18,2001,Ellen Roche，24歲，John Hopkins技術員，以健康受試者身份參與氣喘藥物研究，於接受試驗藥物第二天產生乾咳，住院治療約1個月後，因呼吸與多重器官衰退而死亡 OHRP調查發現“Most protocols are neither individually presented nor discussed at a convened meeting of any IRB”， 所有正在John Hopkins大學醫學院與醫院進行的研究被勒令暫停執行 半年後， John Hopkins大學IRB完成2600件臨床試驗之重新審查,19,2002,時代雜誌封面故事 美國大眾對醫學研究產生信心危機 “83% of Americans believe it essential or very important that new drugs be tested in humans; only 24% are very confident that patients in clinical trials are not treated as guinea pigs.“,20,2002,CIOMS Guidelines 2002年版 (1982, 1993) 國際醫學組織委員會 (CIOMS) 與WHO 共同制定的生物醫學研究倫理原則 指引來自富有國家的贊助者與研究人員在開發中國家進行研究 21條準則(皆附有評論) 特別強調 弱勢者的保護 風險效益分擔 安慰劑的使用,21,2002,WMA針對【赫爾辛基宣言】第29條提出說明 重申嚴謹使用安慰劑的立場不變，但有兩個情況下，安慰劑的使用或許可被接受 基於充分且合乎科學的理由，必需使用安慰劑才能決定療效與安全性 用於輕症的試驗且使用安慰劑不會造成嚴重不可逆的傷害,22,2006,23,TGN1412試驗,TGN1412為全新作用機轉的單株抗體藥物(不確定因素高，風險增加) 第一次於人體測試 (First-in-man) 給予健康人免疫刺激劑 (合理？) 6位受試者同時接收測試 (合理？) 劑量太大 (比兔子和猴子動物試驗高出500倍以上！) 巨額的金錢誘因(2000英鎊；約台幣12萬！),24,2007,因應TGN1412事件，EMEA制定了新的指引 Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (effective on 1 September, 2007) 潛在風險越高，越需預防措施 計畫書中應明定風險管理策略與不良反應監測計畫 應參考劑量反應曲線(preclinical)，循序進行劑量測試，各劑量測試組間，應有足夠的觀察期,25,IRB任務偏離?,Note: Mission creep，原指軍事行動中，任務與原定目標越來越偏離,26,IRB的使命,保護受試者 安全 權益 福祉,27,“Our IRB system is endangered by excessive paperwork and expanding obligations to oversee work that poses little risk to subjects.” “The result is that we have simultaneous over regulation and under protection.”,28,矯枉過正？,Honest IRB specialists admit that they operate under constant concern about the one case in a thousand that might slip through review with the consequence that the other 999 receive exaggerated reviews and risk rejection because it seems better to err on the side of caution.,29,過度管理？,IRB管太多、太注重細節？ 太注重程序與形式，忽略實質內涵？ 有些研究過度審查，阻礙研究進行？ IRB面臨訪查時，主要缺失多與SOP或會議記錄有關，導致惡性循環，研究人員越認為IRB為“ethics police” 整個制度忽略了研究者必須對專業與倫理行為，擔負最主要的責任,30,“The IRB should be a resource, not the source, for ethical wisdom.”,31,受試者保護防護系統,計畫主持人 研究人員,政府監督 管理單位,贊助者,IRB,受試者,32,IRB: going too far ? NO!,“I see no evidence that the IRBs are neglecting their duties for thoughtful consideration of ethical questions surrounding the welfare of human subjects because of a focus on procedures and documentation; to the contrary, ethical scrutiny is increasing, not decreasing.”,DAVID L. FELTEN Vice President, Research and Medical Director, Beaumont Research Institute, William Beaumont Hospitals, Royal Oak, USA.,33,IRB: going too far ? Yes!,“Ten years ago, IRB issues consumed 3 to 5% of my time. Now they consume about 30%.” “There is, to my knowledge, not a shred of evidence that the ballooning bureaucracy of IRBs has reduced the number of adverse events or saved a single life.” “I share the authors concern that the focus on minor details has diverted discussions from substantive to trivial. It is also diverting scarce funding from research into indirect costs and discouraging talented young scientists from doing human research.”,THOMAS M. VOGT Center for Health Research, Hawaii, Kaiser Permanente, USA.,34,Harming through protection? 因保護而致傷害？ (New Engl J Med, 2008),緣起 John Hopkins的研究人員幫助密西根州的67家醫院103個ICU進行院內品質增進計畫 結果發現以檢核表(checklist)提醒醫護人員洗手與其他清潔步驟，可有效減少感染，估計可救1500人，並節省約2億美金 2006年文章發表於NEJM OHRP接獲匿名檢舉，稱該計畫未經IRB核准 OHRP調查後，中止該計畫直到取得IRB核准為止 多個醫學組織聯名寫信向衛生服務部陳情，New York Times報導 OHRP允許該計畫繼續執行，稱目前使用該方法只做臨床用途，已無研究的顧慮，但進一步強調當初該計畫或許符合簡易審查與免簽同意書的條件,35,爭議的起因,John Hopkins IRB認為quality improvement project可以免除審查 所以作者在文章中提及“informed consent was waived because the study was considered exempt from review” OHRP的觀點認為該計畫含有涉及人體的研究部份，故IRB審查是需要的，因此認為John Hopkins未滿足聯邦法規中，須取得同意並簽署同意書的要求,36,Research involving human subject?,Research means a systematic investigation, including research development, testing and evaluation, designed to develop or contribute to generalizable knowledge. Human subject means a living individual about whom an investigator (whether professional or student) conducting research obtains Data through intervention or interaction with the individual, or Identifiable private information.,“The Common Rule,”45 CFR 46, Part A,37,三個基本問題,Did this quality-improvement initiative involve human-subjects research that should have been reviewed by an IRB? Yes If so, could it have been approved through expedited review? Yes; minimal risks Was informed consent required? No; safe ,(Miller and Emanuel, New Engl J Med, (2008)358:765-7),38,台灣亦順應國際潮流配合國際規範，於下列法規中明確規定設置人體試驗委員會(IRB)之必要性： 1987年醫療法施行細則 1996年藥品優良臨床試驗規範 1997年新醫療技術人體試驗計畫作業規範 2002年9月20日 修定(採用ICH E6 GCP) 2003年醫療機構人體試驗委員會組織及作業基準 2005年藥品優良臨床試驗準則,39,ICH E6 GCP,Good clinical practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording, and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety, and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible. The objective of this ICH GCP guidance is to provide a unified standard for the European Union (EU), Japan, and the United States to facilitate the mutual acceptance of clinical data by the regulatory authorities in these jurisdictions.,40,All Clinical Researches Required IRB Approval,國衛院 (民國88年) 衛生署 (民國89年) 國科會 (民國90年),41,醫療機構人體試驗委員會組織及作業基準,行政院衛生署92.11.12 衛署醫字第 九二二二五七號公告 目的 提升醫療機構人體試驗委員會之功能。 建立獨立之審查機制。 確保受試者之權益。 增進人體試驗計畫審查之效率。,42,Compliance Deficiencies of Investigators,Informed Consent Form,Subject signature and date should be signed by the same person. Both of PI and Subjects signature date should be before or the same with Visit 0. Two copies of ICF will be prepared. The original copy will be preserved by CRC and the counterpart will be kept by subject.,44,醫療機構人體試驗委員會現況問題: 2005 in Taiwan,IRB委員對於本身職權及審查計劃書時應關注之重點（特別在倫理方面），並非全然清楚。 國內各醫院IRB之資源多寡不同，對於受試者保護重要性認識的差異，易流於審查標準不一。 不同醫院間亦頗多歧異，因此受試者權益之維護，端賴試驗主持人之態度，IRB之水準參差不齊，無法落實IRB的原始立意。,45,國內人體試驗委員會發展現況,2005年衛生署委託醫策會辦理人體試驗委員會訪查 目的為瞭解現行各醫療機構人體試驗委員會之實質作業內容 完成43家醫療機構人體試驗委員會之實地訪查作業,人體試驗委員會訪查沿革,46,國內人體試驗委員會發展現況,2005年訪查IRB待改進項目 受試者同意書取得程序維護之確實性 監督及管理之妥善性 經費及人力之充裕性 人體試驗委員會組成之適法性 試驗風險評估與監測之充分性 計畫審查之確實性 受試者納入及招募流程評估之嚴謹性 決定程序之適法性 審查程序之完整性 資料建檔之完備性 保護受試者隱私及機密程序評估之嚴謹性 組織章程及書面作業程序之完備性 審查及監督多中心研究程序之完備性 利益迴避原則之遵行情形,人體試驗委員會訪查沿革,47,94年度醫療機構人體試驗委員會訪查結果,推論 醫院層級、規模及申請件數對於基準之達成度可能為正向關係。 對於IRB組織章程、組成之適法性、審查程序、經費及人力等書面或結構性基準達成度較高，可見基礎架構及資源已初步建立，但其執行之確實及更進一步之監督管理與檢討改善仍有待加強:(PDCA/PDSA) 現階段IRB對於計畫審查、監督與受試者同意書之取得與監測等各階段流程之達成度較低，恐將影響受試者保護與權益確保。,48,國內人體試驗委員會發展現況,2006年衛生署辦理IRB成員與人體試驗工作人員之教育訓練 2007年衛生署委託醫策會辦理人體試驗委員會訪查 26家機構人體試驗委員會通過訪查 整體IRB作業程序、審查功能較2005年進步,人體試驗委員會訪查沿革,49,可 3.3.1人體試驗委員會之組織章程及作業程序之 完備性 可 3.3.2 受試者同意書取得與權益確保之完整性 可 3.3.3 計畫審查作業及監督管理機制,新制教學醫院試評基準試評項目 第三章 研究執行與成果,50,國內人體試驗委員會發展現況,通過亞太論壇FERCAP訪查 2005年：彰基、JIRB 2006年：台大、三總、北榮、長庚 2007年：奇美、成大、高醫、中山、中榮 2008年：國泰、萬芳、花蓮慈濟、高榮、馬偕 2009年: FERCAP: 2-New; 4-Renew;醫策會訪查 共計18家機構IRB通過 肯定國內人體試驗運作水準已達國際標準,51,2002,時代雜誌封面故事 美國大眾對醫學研究產生信心危機 “83% of Americans believe it essential or very important that new drugs be tested in humans; only 24% are very confident that patients in clinical trials are not treated as guinea pigs.“,52,倫理審查的現況與期望國際研討會,第一階段：研究價值與倫理審查 第二階段：研究與倫理審查實務 第三階段：人體試驗委員會的委員訓練 第四階段：確立倫理審查的品質 待努力的：追蹤研究之執行品質 第五階段：社會對受試者保護的肯定 19-20 December 2003,53,結論,研究倫理：born in scandal! 重要倫理原則：尊重、善益、正義 受試者保護機制： 告知同意、IRB審查 關鍵人物：計畫主持人與協同研究人員 未來發展： 實證研究 法規精進 IRB的功能的最優化(e.g. IRB networking for facilitating discussion and information sharing),54,Q & A,