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细胞、组织、神经 的保护伞,万能抗氧化剂硫辛酸 首仿，FDA认证，不含苯甲醇,携手你我 共创美好未来,“氧化应激”万病之联 “抗氧化”多多收益,一、自由基 和氧化应激,在我们这个由原子组成的世界中，有一个特别的法则，这就是，只要有两个以上的原子组合在一起，它的外围电子就一定要配对，如果不配对，它们就要去寻找另一个电子，使自己变成稳定的元素。科学家们把这种有着不成对的电子的原子或分子叫做自由基。 自由基非常活跃，非常不安分。就象我们人类社会中的不甘寂寞的单身汉一样，如果总也找不到理想的伴侣，可能就会成为社会不安定的因素。 在生命体系中，电子的转移是一种最基本的运动 ，而氧是最容易得到电子的元素，因此，生物体内许多化学反映都与氧有关。 科学家们发现损害人体健康的自由基几乎都与那些活性较强的含氧物质有关，他们把与这些物质相结合的自由基叫作活性氧自由基。 活性氧自由基对人体的损害实际上是一种氧化过程。 因此，要降低自由基的损害，就要从抗氧化做起。 自由基是客观存在的，对人类来说，无论是体内的还是体外的，自由基还在不断地，以前所未有的速度被制造出来，与自由基有关的许多疾病发病率也呈加速上升的趋势。,自由基及氧化应激,人体体内，主要是一些脂溶性、水溶性的维生素及一些在细胞内发挥作用的酶类等，能够与氧自由基发生氧化还原反应，有清除氧自由基的作用 氧化应激：当ROS的生成超出了生理范围，或超出了机体的抗氧化防卫能力时，就会造成人体的损伤。此即为自由基损伤，也称为氧化应激 氧化应激反应是人体任何组织损伤的一个主要病理机制 它会造成机体在分子水平、细胞水平、组织器官水平的各种损伤 ，是人体疾病、衰老和死亡的直接参与者，对人体的健康和长寿危害非常之大 细胞的酶含量比其它组织细胞含量少的多！所以自由基对细胞最大！,氧化应激,人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害，症状表现如疲倦、全身无力、肌肉和关节痛、消化不良、焦虑、抑郁、皮肤瘙痒、头痛，以及注意力难以集中和感染难以痊愈等 。 由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脑血管疾病、癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性疾病如阿尔兹海默症、帕金森病。 美国加州大学的邓汉姆·哈尔蒙博士指出很少有人能活到他们潜在的最大寿命。他们往往提早死于各种疾病，其中很大一部分是氧化应激引发的。 尽管哈尔蒙博士的研究成果已经是半个世纪以前的事了，人们却直到最近才对他的理念有所了解。,氧化应激,氧化应激,引起氧化应激的因素,引起氧化应激的一个主要因素，正是人体对食物的处理结果。人体处理食物时，先是消化食物，将其转变为燃料，然后在线粒体内燃烧（内燃的过程）以制造能量，与此同时也就产生了自由基 控制老鼠热量摄入（不控制营养物质）的研究表明，控制热量组存活寿命比通常饮食的老鼠增长了40%，它们没有患上“老化病”，如关节炎、糖尿病、痴呆症和癌症等。而且它们的生活质量也更好，毛发浓密，两眼发亮 ，通过迷宫的速度比通常饮食组老鼠更快 8名男女在亚利桑那州沙漠与世隔绝的环境中，自给自足地生活了两年之后；男性体重减轻了大约18%，女性减轻了10%。而且，各项可以检测的身体指标（脂肪、血压、运动能力、氧气消耗量、血糖水平、胆固醇水平、皮质醇水平、白血球数量等）都表明，这些人在各个方面都比他们刚来这个环境的时候要健康得多。出现这种情况的原因是，他们能够生产出的食物数量有限，饮食中的热量摄入很少，消耗了较少的能量，因此所要承受的氧化应激水平也低得多,疾病：例如，慢性或急性感染，还有血糖调节方面存在的问题。 生活方式：如吸烟、喝酒、运动过度、生活在富氧/缺氧环境、不健康 的饮食习惯（营养过剩以及脂肪摄入过量）、使用药物 （如抗生素）、心理因素。 体重超重：脂肪组织制造发炎分子，从而导致氧化应激。 炎症：和氧化应激是紧密相连的。 外因：包括接触环境污染、石化制品、农药或重金属，日晒（紫外线辐 射）、其他辐射污染 。 哈佛大学医学院附属医院坎伦医院；对于那些不经过检查根本就看不出有病的就诊者，我们会检测他们的氧化应激水平。假如发现某人的氧化应激水平确实很高，会建议他改变饮食结构，调整生活方式，及接受其他进补治疗预防未来可能出现疾病。,引起氧化应激的因素,二、氧化应激 与血管内皮损伤,直接灭活内皮源一氧化氮（NO） 与一氧化氮结合形成具有强烈细胞毒性的过氧化氮 引起脂蛋白氧化 ,特别是形成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 增加血管紧张素转换酶的活性 ,导致血管紧张素 水平升高。从而进一步增加炎症细胞因子的表达、黏附和活化 上述对血管内皮造成损害,氧化应激与血管内皮损伤,三、氧化应激 与动脉粥样硬化,当内皮功能受损时,炎性细胞被激活,黏附于受损的血管内皮细胞,导致血管内膜局部炎症反应 氧化应激是炎症过程中的伴随现象,两者互为因果。炎症通过炎症介质促进氧化，氧化应激通过氧化加重炎症反应 炎性细胞浸润是AS发生的启动机制之一,血液中的炎性细胞浸润到血管内皮下,吞噬脂质并沉积到内膜下形成斑块,即AS斑块 血管组织受到破坏,释放氧自由基,低密度脂蛋白(LDL)进入内皮下,被氧自由基攻击修饰,形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下激活为巨噬细胞,巨噬细胞大量吞噬具有强细胞毒性的ox-LDL,形成泡沫细胞 “抗炎”和“抗氧化”治疗是AS治疗的一个基本方向,氧化应激与动脉粥样硬化,四、氧化应激 与缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury),缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury),1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，发现如果突然解除结扎恢复血流，动物室颤而死亡。 1960年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念。 1981年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。 1990年Deutsch 首先发现人类重复血管球囊扩张可诱发心肌IPC； 1993年Yellow 首次采用人心肌标本直接证实这一现象存在。,缺血再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury) :在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象。 缺血再灌注损伤具有器官普遍性,缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury),缺血再灌注损伤产生的条件,1，全身循环障碍后恢复血供：如微血管痉挛解除后，心脏骤停后心脑肺复苏，休克，DIC微循环再通，烧伤，冻伤。 2，组织器官缺血后血液恢复：断肢再植，器官移植。 3，血管再通后：动脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等。,自由基的作用 钙超载 微血管损伤和白细胞的作用,缺血再灌注损伤的发生机制,一、心脏缺血再灌注损伤的变化 （一）心功能变化 再灌注性心律失常（室性心律失常最为常见；再灌注性心律失常发生率可达5070。；与心肌缺血的时间长短有关。） 心肌舒缩功能降低（心室舒张末期压力VEDP增大；心室收缩峰压 VPSP降低；心室内压最大变化速度 ±dp/dt max降低。 ） （二）心肌代谢变化 （三）心肌超微结构变化,心IRI（再灌注损伤）机体的功能变化及代谢变化,（一）脑再灌注损伤时细胞代谢的变化： 脑缺血后短时间内ATP、CP、葡萄糖、糖原,乳酸，FFA 兴奋性氨基酸： Glu、Asp 抑制性氨基酸 ：GABA、Gly （二）脑结构变化： 最明显的变化是脑水 肿和脑细胞坏死，脑水肿的产生是膜 脂质过氧化的结果。,脑IRI的变化,防治IRI的病理生理基础,一、控制再灌注条件 ：针对缺血原因，尽早恢复血流； ：采用低压、低流、低温、低PH、低钠、 低钙的原则。 二、改善缺血组织的代谢 1. 补充糖酵解底物（磷酸己糖）； 2. 补充外源性ATP可使细胞膜蛋白磷酸化； 3. 针对线粒体损伤所致的氧化磷酸化受阻，应用 抗氧化剂等进行治疗。,三、清除自由基 低分子清除剂： 酶性清除剂： 四、减轻钙超载 五、各种预处理,防治IRI的病理生理基础,五、氧化应激 与呼吸系统疾病,中国COPD 流行病学调查： 最新中国COPD流行病学调查由广州呼研所牵头, 全国7个城市14个调查点参与 主要结果如下: - 调查对象: 40 岁 - 总发病率: 8.2%，约有3800万患者 - 男女比率: 12.4%: 5.1% - 农村于城市比率: 8.8%:7.8% - 67.7% 病人有如咳嗽, 咳痰, 喘息和呼吸困难等症状 - 32.3%病人无临床症状,氧化应激与 COPD,*GOLD Workshop Report (2007),COPD有着严重社会经济负担性 COPD目前居全球死亡原因的第4位。 预计到2020年，COPD将位居世界疾病经济负担第5位 (DALYs)。 吸烟，空气污染以及生物燃料是COPD的主要病因。 全球吸烟人数达11亿，预计到2025年将达16亿。在中、低收入国家中，吸烟率更是以惊人的速度上升。,氧化应激与 COPD,引起COPD的其它原因 反复呼吸道感染 职业性粉尘和化学物质 空气污染 气道高反应性,氧化应激与 COPD,OSAHS流行概况: 国外报道:OSAHS患病率为2%-4%，男女，患病率随着年龄增加而增高。 国内:香港地区(30-60岁)男4.1%，女2.1%。 上海(30岁)3.6% 河北承德市区(30岁)4.6% 山西太原市(30岁)3.5% 估计我国30岁OSAHS患者至少2000万,氧化应激与 OSAHS,氧化应激/抗氧化失衡 气道炎症,上气道肌肉功能改变,OSAHS发病中炎症机制、氧化应激和抗氧化失衡,解剖学异常,反复间断低氧/复氧,全身靶器官损害,氧化应激与 OSAHS,OSA氧化应激和抗氧化失衡: 21名OSA(AHI5)血浆氧自由基水平升高，而且其氧自由基代谢产物(ROMs)水平与AHI呈正相关(r=0.426,P=0.042),血浆ROMs对于OSA诊断预测率为81%。 Christou et al. Sleep Breath,2003,7:105 OSAHS患者血浆NO水平升高，GSH-Px活性降低，导致其氧化和抗氧化失衡。 卢红霞等.山东大学学报(医学版),2002,40:329,氧化应激与 OSAHS,OSA氧化应激和抗氧化失衡: OSA患者清晨硫巴比士反应物、过氧化物显著高于对照组 OSA/+CVD组血浆旁黄嘌呤酶-1显著低于对照组及OSA/-CV组 硫巴比士反应物、过氧化物浓度与RDI显著相关(r=0.43, P0.0001),旁黄嘌呤酶-1 与RDI呈负相关(r=0.24,P0.01) OSA患者夜间硫巴比士反应物、过氧化物水平显著高于对照组，CPAP治疗后显著降低 OSA患者存在氧化应激增加，这可能是OSA发生心血管疾病的原因之一 Lavie et al.Sleep,2004,27:123,氧化应激与 OSAHS,六、氧化应激 与吸烟,吸烟是更为复杂的氧化应激因素 ,烟雾中的氧自由基和其他氧化剂的浓度较高 ,种类繁多 ,因此 ,对生物大分子物质如核酸、脂质和蛋白质的损伤更为严重。 每根香烟的气相和焦油中氧自由基约有10的17次方个，比如NO在香烟中的浓度为 5001 000 ppm,能迅速与超氧阴离子反应形成过氧化物亚硝酸盐 ,焦油中的半醌基可与氧反应形成羟自由基、过氧化氢和超氧阴离子等。 一般认为 ,吸烟介导的氧化应激常导致血管内皮功能失调 ,引起动脉粥样硬化 ,从而与多种心血管疾病的发生存在密切关系。 香烟中还含有众多的重金属，是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂，能催化H2O2 分解产生强毒性的羟自由基(OH·) ,导致组织损伤。,氧化应激与吸烟,目前已在吸烟者和COPD患者的肺内、呼出气冷凝液和尿中检测出大量的、不同种类的氧化应激标志物,包括过氧化氢、NO 和脂质过氧化反应产物( isoprostaneF22) 。氧化应激通过多种途径促进COPD发病 氧化多种生物分子从而导致细胞功能障碍或坏死 破坏细胞外基质,使关键的抗氧化反应失活(或者激活蛋白酶) ,或者增强基因表达(通过激活转录因子如核因子NF-B,或者通过促进组蛋白乙酰化),氧化应激与吸烟,氧化应激与吸烟,七、氧化应激 与肿瘤疾病,活性氧簇通过氧化碱基、脱碱基、断链，在促使癌变的发生及发展中起重要作用。MPO作为氧化应激相关酶，催化产生次氯酸引起宿主DNA损伤、致癌基因和抑癌基因的突变。 现知糖尿病、动脉粥样硬化、衰老、癌变等均与脂质过氧化有关，自由基对细胞的损伤是多方面的，可影响细胞的抗氧化防御系统，使细胞内抗氧化酶的活性降低，造成活性氧的浓度增加，催进肿瘤的发生。 抗氧化剂在肿瘤治疗中是有效、安全的，在癌症治疗中加入抗氧化剂能提高患者的生存率，利用这种机制研发抗肿瘤药有很好的应用前景。,氧化应激与肿瘤疾病,肿瘤，包括胶质瘤可以产生高水平活性氧； 肿瘤细胞的Akt过度激活，决定了其对活性氧敏感; 调控胶质瘤细胞氧化应激水平可能对其治疗具有积极意义。,活性氧（ROS）与胶质瘤,哈尔滨医科大学附属第一医院 神经外科 刘耀华 赵世光 陈晓丰 梁元 郑秉杰,八、氧化应激 与凋亡(apoptosis),细胞凋亡名称的由来,英国Aberdeen大学病理系 Kerr教授,1972年在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式。并联想到秋日落叶。我们就把它称作 Apoptosis,凋亡(apoptosis)： 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程 （ PCD ）,1，近二十年来，特别是90年代初细胞凋亡已成为生物学和生物医学的研究热点，其研究论文在世界各种学术杂志上发表数量呈指数级增长。 2， 1994年美国著名科学杂志主编Cubtta和Koshland将细胞凋亡评为当年世界生命科学中仅次于DNA修复酶的第二个研究热点。,凋亡研究,现在认为，细胞凋亡在有机体的正常发生、组织重建、老化和应答不可恢复的损害中具有重要意义；细胞凋亡的失控，可能成为肿瘤、神经退化性疾病及免疫缺陷等多种疾病的病因 细胞凋亡研究中的重要事件 l972年 Kerr、Wyllie、Currie首次提出细胞凋亡这一划时代的生物学概念 1980年Wyllie发现核酸内切酶激活引起凋亡细胞 DNA特异性梯形带的形成，提醒世人细胞凋亡的重要性，并重新点燃和激起世界范围内对细胞凋亡研究的热潮,凋亡研究,1993年底发现ICE家族在细胞凋亡发生中的作用。 caspases蛋白酶在细胞凋亡中的作用（1996） Bcl-2家族及其作用。 Fas (Apo-l，CD95)死亡受体家族的发现。 细胞凋亡信号传导系统的基本框架及组成。 许多疾病与细胞凋亡的基本关系。（1995） 近年来，逐渐认识到细胞凋亡有其特殊的生物学意义，引起了发育生物学、细胞生物学、免疫学、神经生物学、分子生物学、肿瘤学和研究工作者的广泛兴趣，形成了一个新的研究热点,凋亡研究,凋亡的三大原因,氧化应激 1.氧化应激（oxidative stress）的概念 指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。 氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡 2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制 DNA受损激活P53基因 膜通透性 Ca内流 DNase 生物膜损伤 m 脂质过氧化产物 多聚ADP核糖合成酶活化， NAD耗竭，ATP大量消耗 可活化NF-kB、AP-1，加速细胞凋亡相关的一些基因表达, 钙稳态失衡,另： 1、在ATP的配合下使DNA链舒展 2、激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录,细胞内钙依赖性酶激活：,Ca2作为许多细胞生命活动的第二信使，在细胞凋亡中的作用也倍受关注，凋亡发生时胞浆中Ca2，并激活凋亡过程中的关键酶类，其诱导细胞凋亡的机制为：,氧化应激与凋亡, 线粒体损伤 目前证据显示，线粒体的功能改变在细胞凋亡的发生 中起重要作用 线粒体内膜通透性 线粒体内膜的跨膜电位m 能量合成水平 线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制： 线粒体内膜跨膜电位（m）下降， 线粒体内外膜之间 的通透性转换孔PTP开放 使细胞凋亡启动因子（Cyt.C）,凋亡蛋白酶激活因子（Apaf）和凋亡诱导因子（AIF）释放,氧化应激与凋亡,氧化应激 线粒体损伤 细胞凋亡 钙稳态失衡,“氧化应激”与凋亡,心力衰竭. 细胞凋亡有关下列因素: 既往人们对其发病机制的研究投放到心肌细胞功能异常上，而对心肌细胞数量的变化及其对心衰的影响则关注不多。 近年来有关细胞凋亡与心力衰竭关系的研究已表明，心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少可能是心力衰竭发生、发展的重要原因之一。在心力衰竭发生、发展过程中出现的许多病理因素如：氧化应激、压力或容量负荷过重、神经-内分泌失调(细胞凋亡水平升高)、细胞因子(如TNF)、缺血、缺氧等都可诱导心肌细胞凋亡。,氧化应激与凋亡,神经元退行性疾病. 细胞凋亡: 在神经系统疾病中有一类以特定神经元进行性丧失为其病理特征的疾病，如阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，帕金森病(Parkinson disease)，多发性硬化症等。其中对AD的研究最为广泛，积累了较多资料。 现有研究表明：AD造成神经元丧失的主要机制是细胞凋亡。,氧化应激与凋亡,神经元退行性疾病. 细胞凋亡有关因素: 近年研究提示，引起神经元凋亡有多种因素，包括淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及神经生长因子分泌不足等。 可能机制是： 有关致病因素(如氧自由基)作用于神经元，引起Ca2+内流增加，然后激活与-淀粉样蛋白合成有关的基因，神经元内-淀粉样蛋白含量增加，从而导致神经元凋亡。 因此，若能阻抑胞内游离Ca+2的上升或清除氧自由基，就有可能阻断细胞凋亡。,氧化应激与凋亡,病毒感染. 细胞凋亡: 由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的AIDS具有传播速度快，无特效疗法和死亡率高(5年内100)等特点，其关键的发病机制是CD4+淋巴细胞被选择性破坏，细胞数显著减少，相关免疫功能缺陷。 研究表明，细胞凋亡在AIDS CD4+ 淋巴细胞减少中扮演了非常重要的角色。 此外，HIV也可诱导其他免疫细胞如B细胞、 CD8+ 淋巴细胞、巨噬细胞发生凋亡。,氧化应激与凋亡,病毒感染. 细胞凋亡有关因素: 受HIV感染的巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)增多，TNF可通过与TNF受体-1(死亡受体)结合而启动死亡程序，也可刺激CD4+淋巴细胞大量产生氧自由基，通过氧化应激而触发细胞凋亡。 受HIV感染的细胞可产生tat蛋白，这种蛋白可自由透过细胞膜。tat蛋白进入CD4+淋巴细胞后，可诱导细胞产生氧自由基，增强Fas抗原表达而提高对细胞凋亡的易感性。 在积极抗病毒治疗的同时，如何阻止免疫细胞的凋亡是AIDS病人免疫重建的关键所在。 通过抗氧化应激，阻止、减缓免疫细胞的凋亡，促进AIDS病人免疫重建，对AIDS的治疗有着重要意义。,氧化应激与凋亡,九、氧化应激 与肝脏保护,肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,分泌胆汁酸，促进脂肪的消化吸收 脂酸代谢途径-合成甘油三酯, 胆固醇及其酯(酯化, 且能力很强)， 磷脂 经-氧化, 生成乙酰辅酶 A(分解或氧化)，产生酮体 合成VLDL, HDL和ApoC-II；降解LDL、 胆固醇,肝在脂类代谢中占据中心地位 在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用,合成和分泌血浆蛋白质 清除血浆蛋白质 合成尿素和 Gln, 清除血氨 清除芳香族氨基酸和芳香胺类,肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃,胆汁酸有助于脂溶性Vit的吸收 储存维生素(A、K、D、B12) 参与运输(VitA与视黄酸结合蛋白,前清蛋白结合而运输) 参与维生素的转化,肝参与多种维生素和辅酶的代谢,肝参与多种激素的灭活,男性乳房女性化 蜘蛛痣 肝手掌 水钠潴留,肝病与氧化应激,发病机制 肝细胞坏死： 外部因素： 略 细胞内机制： 氧化应激作用 细胞内钙离子稳定作用破坏 释放细胞因子,中国协和医科大学，北京协和医院 柯美云 孙晓红,十、氧化应激 与肾脏疾病,25 50 75 100,内生肌酐清除率占正常值的%,临 床 表 现,肾功能不全,肾功能衰竭,尿毒症,无症状期,氧化应激与肾脏疾病,健存肾单位减少 矫枉失衡（trade-off）学说 肾小球过度滤过学说 肾小管细胞和间质细胞损伤学说 ：PGE2扩张髓质血管，抑制主动运转作用；NO和氧自由基形成 大量过氧亚硝酸盐作用； CO扩张血管作用 ：细胞抗氧化能力、膜稳定性；细胞骨架解体.膜降解.PGs/LTs ；细胞骨架结构改变；细胞凋亡激活,生长因子、自由基等肾小管处于高代谢状态肾小管囊性变、萎缩，间质炎性细胞浸润和不同程度纤维化。,肾功能不全、衰竭的发病机制,CRF进展的独立风险因子,氧化应激独立风险因子： 糖尿病和高血压可产生氧化应激，大量产生氧自由基，通过炎症反应导致终末器官损伤 抗氧化剂可降低血压和改善血管内皮功能,十一、氧化应激 与亚健康,什么是亚健康？,什么是亚健康？ 亚健康（sub-health）是指机体虽无明确的疾病，却呈现出活力降低、适应能力呈不同程度减退的一种非健康非患病的中间状态，又称“第三状态”、“灰色状态”等。 有人认为其特点是“我没有病，但我不健康”。“没有病”是医生说的，因为诊断疾病无依据；“不健康”是患者说的，因为他感到痛苦的折磨。 亚健康的转归有二： 一，若经过及时有效的调控，可向健康状 态转变； 二，任其发展，容易进一步恶化，转向疾病态。甚至出现“过劳死” （一种因过劳导致未老先衰，猝然死亡的现象）。,南方医科大学中医药学院 罗仁 教授,WHO的全球性调查世界三种人:,健康人群约10% 亚健康人群约70% 疾病人群约20%,南方医科大学中医药学院 罗仁 教授,亚健康人群！,亚健康人群是从亚健康诱发环境的角度审视的，这类人群的特点是存在着易诱发亚健康的因素。主要有以下几种： 工作紧张或不适应人群 （如“三资”企业员工、农民打工者等） 生活不规律人群 （如小公司经理、昼夜轮班者、经常出差者等） 烦恼、焦虑人群 （如出国者、大学生等） 情感空虚、悲观抑郁人群 （如下岗者、离婚者、离退休者等） 特殊职业人群 （如演员、医护人员、电脑爱好等） 遭遇突发事件人群 （如突然遇到失恋、重病以及意外受伤等） 机体生长发育、转折期人群 （如儿童、青少年、更年期男女等） 体弱及病后人群 （如平素体虚者、大病、重病之后者等） 精神压力过大人群 （如公务员、知识分子、成功者等）,南方医科大学中医药学院 罗仁 教授,亚健康的常见临床表现！,亚健康主要以主观感受为主，客观体征极少或没有，症状可单一出现，也可以交替或合并出现，临床上具体表现为： 疲劳 失眠或嗜睡 健忘 食欲不振 烦躁不安 抑郁或消沉 焦虑不安 头晕、心悸、气短 大小便异常 性欲低下 免疫功能下降 （如经常感冒或有感冒症状，咽喉不适，口腔溃疡等）,南方医科大学中医药学院 罗仁 教授,亚健康的发生机制,目前对于亚健康的发生机制认为是： 1，由于心理、社会、生物等多种环境因素； 2，引起机体的神经内分泌免疫网络 功能紊乱，最终导致氧化应激损伤。并导 致基因表达紊乱。最终形成亚健康。,南方医科大学中医药学院 罗仁 教授,十二、氧化应激 与美容，衰老,面容的美艳 , 现代化妆品的修饰起着很大作用,但皮肤的保养与调理是最根本。 千万不能忘记美容不是健康的表现。只有健康的女性才可能是美丽的女性。 美丽的肌肤来自健康的“培育”，否则会过早衰败。正如专家所言，“70%内调，30%的外扶”。 再好的护肤品，也无法消除“面黄肌瘦”，再好的化妆品也难掩盖满脸的倦容。,基因对皮肤衰老过程的调控 ！,1， DNA损伤： 皮肤衰老，主要是皮肤细胞染色体DNA及线粒体DNA中合成抑制物基因表达增加，及许多与细胞活性有关的基因受抑制，氧化应激对DNA的损伤最为严重，影响其复制,转录及表达的结果。 2，自由基： 自由基具有极强的氧化能力，可使生物膜中不饱和脂类发生过氧化，形成过氧化脂质。 其中间产物丙二醛（MDA）是强的交联剂，与蛋白质、核酸或脂类结成难溶性物质，导致生物膜硬化，通透性降低，影响细胞物质交换，继而使之破裂、死亡。,Harman（1986）提出了皮肤衰老的自由基学说。,自由基会加速机体和皮肤的衰老，并形成黑色素、色斑。 维生素E具有抗氧化作用，能防止自由基对细胞膜、皮肤的侵害，增加肌肤的弹性，延缓衰老，防止色斑。 抗氧化剂还能促进末端血管的血液循环，调节体内激素的正常分泌，维护青春活力。,自由基对皮肤衰老过程的影响 ！,留美博士，博士生导师，湖南师范大学生命学院特聘教授 印大中,皮肤白腻、粗黑是怎么回事？,这就取决于表皮黑色素含量和分布、真皮血液循环情况。 黑色素由表皮细胞产生，来源于酪氨酸。人体皮肤中约有400万个黑色素细胞。 另外，黑色素还与日照程度、气候和地理位置有关，阳光中紫外线能促进黑色素生成。 当黑色素代谢失调时会使黑色素细胞受到破坏，出现白癜风。,留美博士，博士生导师，湖南师范大学生命学院特聘教授 印大中,印大中教授提出的羰基毒化衰老学说认为：羰氨反应是生物体内最典型的共性交联反应，这也就是老年色素的形成过程。 这一过程在溶酶体中进行的结果为脂褐素的逐渐聚积。这个过程在其它组织中内也时刻都在进行，经年累月，造成结构蛋白的交联，功能蛋白的损伤。,留美博士，博士生导师，湖南师范大学生命学院特聘教授 印大中,皮肤白腻、粗黑是怎么回事？,Chio和Tappel最早提出，多聚不饱和脂类的氧化释放了丙二醛（MDA）和其它活性羰基，它们又能与胶原蛋白等蛋白质反应，产生分子内和分子间交联。 将含不饱和脂质的明胶膜暴露在紫外光和可见辐射下会发生胶原蛋白交联，若有自由基清除剂存在，则交联受抑制。 Hichs等人的脂质过氧化损伤实验显示，大鼠尾腱胶原组织在过氧化脂质或MDA孵育下会加速胶原蛋白衰老的进程。,皮肤白腻、粗黑是怎么回事？,留美博士，博士生导师，湖南师范大学生命学院特聘教授 印大中,非酶糖基化（nonezymatic glycation, NEG）是指在无酶催化的条件下，还原性糖的醛基或酮基与蛋白质等大分子中的游离氨基发生反应，生成不可逆的高级糖化终末产物（AGEs）。 其产物AGEs的累积引起胶原纤维形成分子间交联，从而改变其物理性质和生物学特性 一方面，胶原纤维的过度交联，降低了结缔组织的通透性，致使营养、气体及废物的扩散性能减弱，组织硬度增加。,AGEs对皮肤衰老过程的影响 ！,另一方面难以被胶原酶水解，降低胶原纤维的可溶性和韧性。这些变化会造成皮肤弹性下降，皱纹不易平复并不断加深，从而促进了皮肤的衰老过程。 皮肤真皮富含胶原，占真皮结缔组织的95。胶原代谢缓慢，其分子中含有较多赖氨酸和羟赖氨酸，二者中的氨基易于和细胞外液的葡萄糖发生非酶糖基化反应 紫外线所诱发皮肤老化也与真皮蓄积AGEs有关系。 通过AGEs受体与蛋白质结合，最终引起细胞功能改变及氧化应激。,AGEs对皮肤衰老过程的影响 ！,随生物体的增龄，AGEs在体内不断积累，能使相邻的蛋白质等物质发生交联，不仅影响这些物质的结构，也可造成生物学功能的改变。 给老龄大鼠饲料中添加富含维生素C、A、E和抗氧化酶的食品，饲喂35天后，发现大鼠皮肤和富含胶原蛋白的尾腱中羟脯氨酸含量均显著升高，且可减少年龄相关性免疫紊乱、动脉硬化发生的危险。 随着年龄增长，氧化应激状态加强，自由基损害正常组织功能加强，破坏了基质正常组分，胶原合成下降，基质金属蛋白酶释放增加，使胶原降解大于合成。,老龄化对皮肤衰老过程的影响 ！,老年色素的形成过程包括氧化和糖基化两大生化副反应的主要内容。 自由基和氧化造成的早期伤害大部分容易被生物体辨认、吞噬、降解、清除或修复，而羰氨反应产生的后果，尤其是组织结构的老化往往难以修复，不易逆转，终身为患。,老龄化对皮肤衰老过程的影响 ！,：无论是生物机体代谢产生的自由基； ：还是物理辐射和化学物质产生的自由基； ：随着增龄，体内的抗氧化酶类减少，防护功能减退或发生障碍，产生的自由基； 对机体内各种大分子都有损伤作用。 皮肤细胞内各种大分子造成的损伤，从而导致皮肤失去弹性、柔韧性，出现皱纹、干燥角化、无光泽和黑色素、脂褐素过量沉积。,延缓衰老、青春永驻,抗衰老是可能的，经过人们自身的努力，让皮肤延缓衰老，让青春、靓丽保持得更久长是可以做到的。 宋庆龄女士作古时已80余岁高龄，她的妹妹宋美龄作古时为l05岁，她们姐妹俩虽然年迈，但先天丽质，后天保养得又很好，故作古时仍然美貌、皮肤非常靓丽。,十三、氧化应激 与糖尿病,糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见的内分泌代谢性疾病。其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。其主要特点为持续的高血糖状态、尿糖阳性和糖耐量减低。症状典型者具有多饮、多食、多尿和体重减轻等“三多一少”的症候群。,临床上主要分为,胰岛素依赖型糖尿病1型糖尿病 （insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）,非胰岛素依赖型糖尿病 2型糖尿病 （non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）,糖尿病基本认识,早期临床可无症状，随着糖尿病病程延长，糖、脂代谢紊乱的加重,可导致心脑血管、肾、视网膜、神经等组织器官的慢性进行性病变。若得不到及时恰当的治疗，则发生糖尿病性心病、脑病、肾病、视网膜病变及糖尿病足等并发症，为糖尿病致死或致残的重要原因。 少数病人还可发生糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等急重并发症而危及生命。,糖尿病基本认识,1.葡萄糖进入细胞减少 2.糖原合成减少 3.糖酵解减少 4.磷酸戊糖通路减弱 5.三羧酸循环减弱 6.糖原分解增多 7.糖异生增强 8.肝糖生成增多 9.糖代谢酶功能失常,糖尿病的病理表现,糖代谢紊乱 病理变化,葡萄糖利用减少,葡萄糖生成增加,载脂蛋白A（ApoA）减少 载脂蛋白B（ApoB）升高 载脂蛋白C（ApoC）异常 载脂蛋白E（ApoE）缺乏,脂代谢紊乱 病理变化,HDL减少 VLDL升高 LDL升高 脂蛋白(a)升高,1.甘油三酯代谢异常,2.胆固醇代谢异常,3.脂蛋白代谢异常,4.载脂蛋白代谢异常,激素敏感性脂肪酶（HSL）活性增强 脂蛋白脂酶（LPL）活性降低 卵磷脂胆固醇酰基移换酶（LCAT）降低 脂质转运蛋白（LTP）升高 甘油三酯脂肪酶（HL）减少,5.脂代谢酶功能失常,糖尿病的病理表现,氧化应激是造成胰岛素抵抗、糖尿病、和心血管疾病的“共同土壤” 1，过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和 游离脂肪酸增高，引发氧化应激 2，B细胞氧化应激导致功能降低，发生糖尿病 3，肌肉、脂肪氧化应激发生胰岛素抵抗 4，内皮细胞功能失常发生心血管疾病 5，上述4者之间的互动加重损害,糖尿病的新认识,所有预防糖尿病和心血管疾病的药物共同特征抗氧化 经临床验证的药物 糖苷酶抑制剂 钙拮抗剂 ACEI/ARB 他汀 格列酮类 减少氧化应激将是今后防治糖尿病和心血管疾病的重点！,糖尿病的新认识,十四、氧化应激 与糖尿病并发症,糖尿病的新认识,发现糖尿病是心血管病的炎性疾病 内皮损伤、炎性反应、增殖、动脉硬化 糖尿病是心血管病的等危症 糖尿病主要死因、发病率高、症状不典型、预后差、心梗病人不少是糖尿病、糖尿病心梗与非糖尿病二次心梗等危,EHS on diabetes and heart 结论,高达 2/3 的冠心病患者合并高血糖 单做FPG会漏诊 2/3 新发高血糖个体， 冠心病患者是糖尿病的高危人群，应常规接受OGTT检测,心血管疾病在糖尿病患者中的比率,新诊断的2型糖尿病患者 25% 总糖尿病人群 50% 占糖尿病死亡原因 65-75%,Am Heart J 1999;138:5330,50% 2型糖尿病诊断时就有并发症,视网膜病变 青光眼 白内障,糖尿病肾病,神经病变,微血管并发症,大血管并发症,脑血管疾病,冠心病,周围血管疾病,UKPDS Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837853.,如果糖尿病没有并发症， 糖尿病将不再是重大的公共健康问题,M.A. Brownlee 2004年ADA Banting奖获得者,糖尿病并发症的分类,糖尿病并发症的分类,急性并发症,慢性并发症,酮症酸中毒 急性胰岛素缺乏,大血管病变,小血管病变,其他病变,糖尿病心梗 糖尿病脑梗,视网膜病变 白内障 肾脏病变,神经病变 皮肤病变,糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿微血管并发症，是欧美国家导致终末期肾衰竭的最主要原因之一，需要透析治疗的新患者中有35一40是由DN引起。 最近研究证实，氧化应激(oxidativestress，os)反应增强、活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)产生增多在DN的发生发展中发挥了重要的作用,糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，发生率10-90 临床上该病变可影响不同的神经。 其发病与年龄、糖尿病病程，血糖控制情况密切相关，呈慢性进行性改变,糖尿病神经病变,糖尿病患者中长期高血糖造成微血管内皮病变，导致神经缺血、缺氧，引起氧化应激增强、自由基生成增多，引发一系列氧化反应，最终导致神经损伤 一般情况下，血糖控制越差；患糖尿病时间越长，出现神经病变的可能性越大。但是在个别患者，即使血糖控制尚可，也可能出现严重的外周神经病变。,糖尿病神经病变,高血糖时自由基产生,高血糖时，三羧酸循环代谢增加，产生过多的电子供体，导致线粒体膜内外质子梯度增加，进而增加跨膜电位差；当超过一定阈值时，超氧化物（ROS）产生显著增加。 线粒体产生过多的ROS，继而抑制了磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）的活性。 而GAPDH在糖酵解和有氧氧化过程中起关键作用。 该酶受抑制后，直接导致了中间产物的堆积，进而激活了4大机制，最终导致糖尿病并发症的发生及发展。,高血糖引起DPN的的4大途径,多元醇途径激活 PKC（蛋白激酶C）激活 AGE（晚期糖基化终末产物）形成增加 己糖胺途径激活,激活多元醇通路,肾脏病变,血管病变,白内障,2.Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature ,2001 ,414 :8132820.,高血糖,醛糖还原酶活性升高,山梨醇,山梨醇脱氢酶氧化,果糖,较多的葡萄糖被还原,山梨醇和果糖在细胞内堆积,神经细胞消肿变性,1. 激活多元醇通路活性,视网膜病变,神经病变,2. PKC激活,Drugs of the Future. 2006;31:503-511,PKC ,血管内皮细胞 生长因子,内皮型NO合酶 内皮素-1 血管紧张素II,转化生长因子 胶原 纤维粘连蛋白,NADPH ROS,Na+/K+ ATP酶,血管通透性 新血管生成,系膜增生 肾小球高滤过,轴突变性和脱髓鞘,眼病,肾 病,神经病变,高血糖，FFA,氧化应激,蛋白质或 脂质糖基化,视网膜病变,肾脏病变,血管病变,白内障,2.Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabet