第十九部分肝胆生化hepatobiliarybiochemistry.ppt

第十九章 肝 胆 生 化 (hepatobiliary biochemistry),1. 有两条输入通路 肝动脉和门静脉双重血液供应 2. 肝内含有丰富的肝血窦 物质交换的场所 3. 有两条输出通路 肝静脉 体循环 胆小管胆管 肠道 4. 有丰富的亚微结构 线粒体、内质网、高尔基体、溶酶体- 二. 化学组成特点 尿素合成酶, 酮体合成酶, 蛋白质含量高，含多种特殊酶系 糖异生酶系, 血浆蛋白合成酶类, 胺类氧化酶等,第一节 概述 一. 肝脏在形态结构方面的特点,第二节 肝脏在代谢中的作用,一. 肝脏在糖代谢中的作用 二. 肝脏在脂类代谢中的作用 三. 肝脏在蛋白质代谢中的作用 四. 肝脏在维生素代谢中的作用 五. 肝脏在激素代谢中的作用,1. 进食后 G 肝糖原 2. 不进食或空腹 肝糖原 G 维持血糖浓度 相对恒定 饥饿时 非糖物质 G,合成,分解,糖异生,一. 在糖代谢方面的特殊作用,二. 肝脏在脂类代谢中的特殊作用, 促进脂类的消化吸收 肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所 肝脏是酮体生成的重要场所 乙酰CoA 酮体,约80%胆固醇 胆盐,FA 乙酰CoA 加工、改造,转化, 肝脏是胆固醇合成的主要器官 乙酰CoA 胆固醇 （65%） 肝脏是磷脂和脂蛋白的合成场所 VLDL 转运内源性脂肪 各种原料 磷脂 HDL 转运胆固醇 (肝外 肝内),三. 肝脏在蛋白质代谢中的特殊作用, 肝脏是合成蛋白质的重要器官 （1） 肝内蛋白合成量大 （占总蛋白量的40%） （2） 肝内蛋白更新快 （T/2）10天 （3） 肝内可以合成多种血浆蛋白 清蛋白（A） 纤维蛋白原 只在肝内合成 凝血酶原 1、2-球蛋白 主要在肝内合成 -球蛋白 较大部分在肝内合成 （球蛋白 只能在肝外合成）,各种血浆蛋白质的合成场所及主要生理功能,只在肝外合成,正常人 A/G比值 血浆清蛋白量 （35-55g/L） 占60% 球蛋白量(主要-) （20-30g/L） 占20% 慢肝、肝硬化患者或长期营养不良： 清蛋白合成量 血浆胶渗压 组织间液回流障碍 过多水液潴留在组织间 水肿、腹水。 严重肝病（慢肝、肝硬化） 清蛋白合成 -球蛋白合成,1.5-2.5,A/G比值倒置 （ A/G 1）,帮助诊断慢肝或肝硬化,2、肝脏是氨基酸分解的主要场所 1) 约80%的氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解 2) 约85%的NH3在肝内合成尿素,以解除NH3毒 3) 肠菌腐败产生的胺类,主要在肝内代谢转化,严重肝病： 凝血因子合成 凝血障碍 鼻衄、齿龈 出血、皮下出血等。 临床诊断: 凝血时间延长。,四. 肝脏在维生素代谢中的作用 帮助脂溶性Vit.的吸收 分泌胆汁 协助脂溶性Vit.的吸收 肝病 Vit.K吸收障碍 凝血因子合成 凝血时间延长； 2. 储存多种脂溶性Vit 尤其Vit.A（储存量达95） 肝病 Vit.A储存量 影响视紫红质合成 夜盲症； 可将多种Vit代谢转变为辅酶 Vit.B1 TPP； Vit.B2 FMN/FAD Vit.PP NAD+/NADP+ ； Vit.B6 磷酸吡哆醛（胺） 泛酸 HSCoA 4. 无活性的Vit.原 有活性的Vit. 参与Vit.D3 的活化； 胡萝卜素Vit.A,肝脏在激素代谢中的作用 激素发挥作用后需及时灭活（激素的灭活主要在肝脏进行） 肝病（慢肝、肝硬化）： 醛固酮、抗利尿激素（ADH）的灭活作用血中醛固酮、 ADH过多积聚大大加强肾对钠（盐）和水的重吸收引起水、 盐在体内过多滞留出现水肿、腹水； 雌激素灭活作用 过多雌激素可使机体局部小动脉扩张出现“肝掌”或“蜘蛛痣”。,第三节. 胆汁酸代谢 一. 胆汁 消化液 促进脂类物质消化吸收 肝细胞分泌胆汁 排泄液 促进脂溶性废物排出 主要成分： 胆汁酸盐 二. 胆汁酸的种类 游离胆汁酸 初级胆汁酸 按结构分 按来源分 结合型胆汁酸 次级胆汁酸,胆汁酸的分类,按结构分类 游离型胆汁酸 结合型胆汁酸 初级胆汁酸 胆酸 甘氨胆酸、牛磺胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸 脱氧胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸 石胆酸 甘氨石胆酸、牛磺石胆酸,按来源分类,初级： 肝内合成； 次级： 肠菌转化,胆汁酸的代谢和生理功能 (一) 胆汁酸的代谢,胆固醇 7-羟胆固醇 胆酸或 鹅脱氧胆酸 甘氨酸 甘氨（或牛磺）胆酸 牛磺酸 甘氨（或牛磺）鹅脱氧胆酸 胆汁酸盐,Na+ / K+,1. 初级胆汁酸的生物合成,肝内,7-羟化酶,胆酸,鹅脱氧胆酸,甘氨胆酸,牛磺胆酸,2. 次级胆汁酸的生物合成,甘氨（或牛磺）胆酸 甘氨（或牛磺）鹅脱氧胆酸 7-脱羟 甘氨酸 （或牛磺酸） 脱氧胆酸 石胆酸,肠菌,脱氧胆酸,石胆酸,3. 胆汁酸肠肝循环的意义,能使有限的胆汁酸（3 5g）反复利用（循环612次/天)，以最大限度发挥胆汁酸的作用。 (二) 胆汁酸盐的功能： 促进脂类消化吸收； 抑制胆固醇形成结石。,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的构象式,第四节 胆色素代谢 胆色素的正常代谢 胆色素 是铁卟啉类化合物在体内的分解代谢产物， 包括：胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。 铁卟啉类化合物 血红蛋白（Hb）（衰老红细胞释放, 占70%以上） 肌红蛋白（Mb） 细胞色素（ Cyt ） 过氧化物酶 过氧化氢酶等,（一） 胆红素的生成,（200300mg/天）,胆红素结构特点： 分子内形成氢键而卷曲，难溶于水， 呈高度脂溶性,（二）胆红素的转运 胆红素 + 清蛋白 胆红素清蛋白 1） 清蛋白的结合，暂时限制胆红素毒性并促进其运输， 2） 不能透过肾，在尿中不出现，只存在于血液中，称血胆红素， 3） 胆红素与清蛋白以非共价结合，不牢固、易解离，称游离胆红素， 4） 以上胆红素还未经肝处理，统称为未结合胆红素。 磺胺类、水杨酸等可与胆红素竞争结合清蛋白，使胆红素游离出来，产生毒性。 尤其易与脑部基底核脂质结合，干扰脑的能量代谢引起核黄疸 未结合胆红素性质： 脂溶性，有毒性,三. 胆红素在肝细胞内的代谢 （摄取、转化和排泄） 胆红素-清蛋白 胆红素单独被肝细胞摄取 继续 UDP-GA UDP 被Y-蛋白结合、固定和转运 葡糖醛酸胆红素酯 （结合胆红素/肝胆红素） 经高尔基体转运 几乎全部排入毛细胆管 随胆汁分泌 经胆管排入肠道(排泄)。 结合胆红素性质： 水溶性，无毒性,（UDP-葡萄 醛酸转移酶）,转化,极少量结合胆红素返溢入血 (正常人: 0.2mg /dl ),GA,GA,GA,四. 胆红素在肝外的代谢 排入肠道的结合胆红素 胆红素 胆素原 GA 大部分胆素原随粪便排出 胆素（*粪便主要色素） 胆素原 小部分(10%-20%) 重吸收 入肝； 入肝的胆素原 大部分仍以原形再排至肠道（肠肝循环),肠菌,经门静脉,O,少量胆素原,体循环 经肾随尿排出,O,胆素,(尿液色素之一),*胆道完全梗阻时， 粪便颜色呈灰白色。,胆色素正常代谢（小结）,血清中两种胆红素的结构差别 未结合胆红素 有两种 结合胆红素 结合胆红素：已经肝细胞转化、处理。其分子中2个丙酸基 和2个GA结合，不再形成分子内氢键； 未结合胆红素: 未经肝细胞转化、处理。其分子结构中有2个 游离丙酸基，易形成分子内氢键。,正常人血清总胆红素量： 1.0mg /dl 未结合胆红素 +乙醇/尿素 间接（反应）胆红素 正常人： 0.8mg /dl，间接反应弱阳性； 结合胆红素 直接 (反应) 胆红素 正常人： 0.2mg /dl，直接反应阴性。,重氮试剂,重氮试剂,（17.1m/L）,血清胆红素浓度 2.0mg/dl时，肉眼明显看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为黄疸； 血清胆红素 1.0mg/dl，但 2.0mg/dl，此时肉眼尚不能 看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为隐性黄疸。 临床常根据引起黄疸的主要起因和特征，分为三类： 1. 溶血性黄疸 2. 肝细胞性黄疸 3. 阻塞性黄疸,二. 胆红素的异常代谢黄疸,未结合胆红素 胆素原,结合胆红素,葡糖醛酸,胆红素 胆素原,葡糖醛酸,胆素,胆素原,尿胆素原 尿胆素,1.溶血性黄疸,红细胞大量破坏,胆红素,1. 溶血性黄疸（肝前性黄疸） （1）主要起因 红细胞大量破坏（误输异型血、蚕豆病、恶性疟疾等） （2）主要特征 未结合胆红素 间接反应强阳性 血液 结合胆红素不变 直接反应阴性 尿胆素原和尿胆素显著增加 尿液 尿胆红素试验呈阴性反应,粪便： 粪胆素原和粪胆素均增加 粪便颜色加深,未结合胆红素 结合胆红素,结合胆红素,葡糖醛酸,尿胆红素,2.阻塞性黄疸,红细胞破坏,胆红素,2. 阻塞性黄疸（肝后性黄疸） （1）主要起因 胆道阻塞（胆结石、胆道蛔虫、肿瘤压迫胆管） （2）主要特征 结合胆红素 直接反应强阳性 血液 未结合胆红素不变 间接反应弱阳性 尿胆素原和尿胆素均减少 尿液 尿中有胆红素 （阳性反应）,粪便：粪胆素原和粪胆素均减少 粪便颜色变浅,未结合胆红素 结合胆红素 胆素原,结合胆红素,葡糖醛酸,胆红素 胆素原,葡糖醛酸,胆素,胆素原,尿胆红素 尿胆素原( ),3. 肝细胞性黄疸,红细胞破坏,胆红素,3. 肝细胞性黄疸（肝原性黄疸） （1）主要起因 肝细胞病变（肝炎、肝肿瘤、毒物或药物损伤肝细胞等） （2）主要特征 未结合胆红素 间接反应 血液 双阳性 结合胆红素 直接反应 肝病早期：尿胆素原和尿胆素一般增加 尿液 尿中有胆红素（阳性反应）,粪便： 粪胆素原和粪胆素均减少 粪便颜色变浅,五、肝脏的生物转化作用 生物转化的概念 内源性：激素、胺类、NH3、胆红素等 非营养物 外源性：药物、食品添加剂、毒物、肠菌腐败产物等 生物转化反应的主要类型 第一相反应氧化、还原和水解反应 2. 第二相反应结合反应,（一）第一相反应氧化、还原和水解 加单氧酶系 1. 氧化反应 单胺氧化酶系 脱氢酶系 （1）加单氧酶系*（肝细胞微粒体） RH + O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ + H2O,Cyt.p.450,（2）单胺氧化酶系(肝细胞线粒体) RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2 （3）脱氢酶系*(肝细胞胞液、微粒体) （醇脱氢酶、醛脱氢酶） CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH,还原反应(肝细胞微粒体),水解反应(肝细胞微粒体、胞液), 第二相反应结合反应 结合反应的基团（ 主要 ） 活性供体形式 葡糖醛酸（GA） UDPGA 硫酸 PAPS 乙酰基 乙酰CoA 甘氨酸 Gly 甲基 SAM 谷胱甘肽 GSH,最普遍、最重要的结合反应与GA结合 GA来源丰富 原因有二 肝内含有丰富的葡糖醛酸转移酶,CH3-COOH,三. 生物转化的特点 (一) 反应的连续性与多样性,OH,UDPGA / Gly,UDP,UDPGA/Gly,UDP,多种结合产物 多种结合产物,乙酰水杨酸 （阿斯匹林）,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲 霉素B1（致癌物）,生物转化,黄曲霉素B1醇,解毒产物,UDPGA,PAPS,（活化）,（解毒）,解毒 与 致毒 （两重性）,(二),四. 影响生物转化的因素 生物转化作用常受体内外多种因素的影响 年龄(新生儿、老年人对药物敏感性相对较强) 性别（女性、男性有个体差异） 疾病（肝病 影响多种药物代谢酶活性） 诱导物（苯巴比妥类药物诱导合成肝微粒体混合 功能氧化酶、UDP-GA转移酶、Y-蛋白等） 抑制物 (SKF-525A肝微粒体药物代谢酶活性),第六节 肝脏的排泄功能 肝脏可以通过分泌胆汁,将一些脂溶性的代谢废物排出体外 四溴酚酞磺酸钠(BSP)试验(检查肝脏的排泄功能) 静脉注入BSP5mg/kg体重 45min后 60min后 正常人血中残剩量 5% 10% (肯定有肝病),第七节 肝功能检查的意义 蛋白质代谢功能试验 指标 临床意义 1. A/G比值 慢性肝炎和肝硬化 2. 清蛋白含量 慢性肝炎和肝硬化 3. 血清蛋白电泳 慢性肝病 4. 血氨 重症肝炎、肝硬化、肝癌,二. 血清(浆)酶活性的检查 指标 临床意义 1. GPT 急性肝炎 2. LDH同工酶分析 LDH1 心肌梗塞 LDH5 肝癌 3. MAO 肝硬化 4. AKP 肝胆阻塞,指标 临床意义 6. r-GT 肝癌 7. 凝血酶原时间 肝病 8. PCCAT 肝病 9. BSP试验 肝病 10. 血清胆红素定性试验 黄疸 （重氮试验） 11. 尿三胆试验 黄疸 （尿胆红素、胆素原和胆素） 12. AFP 原发性肝癌,肝胆生化课堂练习 肝脏主要通过下列途径维持血糖浓度相对恒定 A. 糖酵解 B. 糖原合成 C. 糖原分解 D. 糖异生 E. 糖的有氧氧化 以下是肝脏在脂类代谢方面的特殊作用，正确的是 A. 肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所 B. 肝脏既能合成酮体又能氧化利用酮体物质 C. 饱食后，一部分糖在肝内转变为脂肪并经VLDL及时输出 D. 肝脏是胆固醇合成的主要场所，然后经HDL转运入血浆 E. 肝内胆固醇主要是代谢转变为胆汁酸盐,慢性肝炎或肝硬化患者，可以出现下列变化或症状 清蛋白合成增加 B. 球蛋白合成下降 C. 凝血酶原合成不变 D. A/G 比值倒置 E. 有出血倾向 肝病患者易影响下列维生素代谢，错误的是 Vit.A的储存量不足 B. Vit.K吸收发生障碍 C. Vit.D的活化受到影响 D. Vit.E的吸收不受影响 E. 水溶性Vit.代谢不受影响 5. 慢性肝炎或肝硬化患者出现水肿或腹水症状，主要与下列原因有关 清蛋白合成减少 B. 激素灭活作用下降 C. 脂类代谢障碍 D. 糖代谢障碍 E. 维生素代谢障碍,6. 胆汁既是消化液又是排泄液，主要与下列成分有关 胆固醇 B. 胆红素 C. 胆汁酸 胆绿素 E. 胆素原 下列是关于胆色素的正常代谢，错误的是 衰老红细胞释放的胆红素必须被血浆清蛋白结合而转运 磺胺类药物可竞争性结合清蛋白使胆红素游离出来而产生毒性 肝细胞对胆红素的代谢包括摄取、转化和排泄过程 苯巴比妥药物可诱导生成Y蛋白而加强血浆对胆红素的转运 肝内生成的结合胆红素可经胆汁分泌随粪便全部排出体外,下列是关于正常人胆色素的变化，错误的是 正常人血中未结合胆红素量少，与重氮试剂不起颜色反应 结合胆红素呈水溶性，故正常人尿液中有胆红素 尿三胆是指尿中的胆红素、胆素原和胆素 正常人每天随粪便可排出较多的胆素原和胆素 尿液、粪便的色素与胆素有关 下列是有关三类黄疸的血、尿、便的变化特征，正确的是 溶血性黄疸患者粪便颜色加深 肝细胞性黄疸患者血液胆红素定性试验呈双向反应阳性 阻塞性黄疸患者尿胆红素定性试验呈阳性反应 溶血性黄疸患者血液胆红素定性试验呈直接反应强阳性 阻塞性黄疸患者粪便颜色呈陶土色,下列是关于生物转化的叙述，错误的是 生物转化是指机体对于多余营养物的代谢转化 第一相反应中最重要的是氧化反应 加单氧酶系主要存在于肝细胞线粒体 第二相反应最重要的是与葡萄糖醛酸结合 结合剂通常需要先转变为活性形式的供体，才能参加反应 生物转化常有下列特点 物质经生物转化，反应较有规律 一般先经过第一相反应，再进入第二相反应 一种物质经过生物转化后，有时毒性减弱，有时反而增加 肝内参与生物转化的酶，许多可以受到药物的诱导合成 一般儿童和老年人的生物转化能力相对较弱,