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肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗 华西医院肿瘤中心 姜愚 2 什么是靶向治疗？什么是靶向治疗？ l目前没有公认的定义 l广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包 括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向 l肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具 有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点 ，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、 配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗 法 3 传统化疗的缺点传统化疗的缺点 l对肿瘤细胞的非特异性杀伤 l肿瘤细胞的耐药 l疗效提高不明显 l对某些类型肿瘤的治疗力不从心 l毒副反应明显 4 靶向药物的优点靶向药物的优点 l对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 l具有更高的疗效 l对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 l对耐药性细胞的杀伤作用 5 靶向药物与化疗药物的协同作用靶向药物与化疗药物的协同作用 l以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏 特异靶点的肿瘤细胞 l杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 l清除微小残留病灶 6 癌症发生癌症发生 肿瘤治疗的可能靶点肿瘤治疗的可能靶点 细胞信号靶点 细胞表面受体：EerB-R家族，c-kit, 胰岛素样生长因子受体（IGF），整合素 细胞内因子 ： Ras, Raf, MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C， STAT， ALK， 粘附蛋白（FAK），JNK激酶 核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，C/N-myc; NF-B; Bcl-2; p53 细胞周期靶点：细胞周期素TKI，细胞周期素 凋亡靶点： Bcl-2, NF-B, p53, TRAIL, Fas 诱导分化靶点： 维甲酸， 维生素D核激素受体 肿瘤新生血管靶点 ：VEGFR， 基质金属蛋白酶， 内皮素整合因子VB3, 新生血管抑制物，血管抑制素、内皮抑制素） 转移靶点： 基质金属蛋白酶，化学因子受体 细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，PSMA， CD52，MUC1，CD56，C242 其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶， 热休克蛋白Hsp-90 8 分子靶向治疗药物分类分子靶向治疗药物分类 l按照分子量大小分类 1) 小分子化合物：如易瑞沙等 2) 大分子药物：如单克隆抗体 l根据作用机制分类： 1) 单克隆抗体：如美罗华 2) 酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯 3) 血管生成抑制剂：如贝伐单抗 4) 细胞分化诱导剂：如维甲酸 5) 其它：如131I，蛋白酶体抑制剂 9 10 单克隆抗体单克隆抗体 11 单克隆抗体的分类 12 单克隆抗体抗肿瘤机制单克隆抗体抗肿瘤机制 （如下图）（如下图） 13 14 增强单克隆抗体抗肿瘤作用增强单克隆抗体抗肿瘤作用 （如下图）（如下图） 15 16 常见单克隆抗体常见单克隆抗体 l美罗华：CD20 l赫赛汀：Her2 l贝伐单抗：VEGF l爱必妥：EGFR 17 美罗华抗美罗华抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体 可与CD20特异结 合的鼠源可变区 人源恒定区 人源IgG1的Fc片断 18 美罗华的作用机制美罗华的作用机制 lADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞 释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信 号引起细胞死亡 lCDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典 途径激活补体，在细胞表面形成孔道， 导致细胞死亡 l与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞 噬或调亡作用 19 美罗华美罗华 l抗CD20的嵌合抗体， FAD批准的第一个肿瘤 治疗的单克隆抗体； l用于下列疾病： 1) CD20阳性DLBCL 2) CD20阳性滤泡性NHL l375mg/m2, 与标准CHOP或者CVP联合，8周 期 lDLBCL联用CHOP方案3年无复发生存率53% ，单用CHOP为46% 20 泽娃灵（泽娃灵（ZevalinZevalin） l学名：Ibritumomab l2002年2月FDA批准上市 l钇90（90Y）同位素标记的鼠源性抗CD20 抗体 l靶点：CD20抗原 21 ZevalinZevalin抗抗CD20CD20与与Y-90Y-90偶联物偶联物 lY-90具有放射作用 释放 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时 l主要引起循环B细胞的减少 4周时外周血淋巴细胞中位数为0 12周时开始恢复 9个月的时候恢复到正常 IgG、IgA在治疗期间正常，IgM下降，至6个月时恢复 22 RituximabRituximab和和ZevalinZevalin疗效比较的疗效比较的 期临床研究期临床研究 Rituximab Zevalin P值 ORR CR 有效持续时间 （月） 56 16 11.5 80 30 10.9 0.002 0.04 NSD Witzig et al.BLOOD 97(suppl):abstr2591,2000 有效病例143例 23 Bexxar Bexxar （百克沙）（百克沙） l学名：Tositumaomab l2003年FDA批准上市 lI131标记的抗CD20鼠源单抗 l靶点：CD20抗原 l适应症：小囊性NHL化疗复发或难治的 患者 24 美罗塔（美罗塔（MylotargMylotarg） l学名：Gemtuzumab l2000年5月FDA批准上市 l人源化抗体，化疗药物卡奇霉素以 Gemtuzumab为载体 l靶点：CD33抗原 l适应症：CD33阳性AML，骨髓增生异常 综合症 25 坎帕斯（坎帕斯（CampathCampath） l学名：Alemtuzumab l2001年5月FDA批准上市 l人源性抗CD52的单克隆抗体 l靶点：CD52抗原 l适应症：B细胞慢性淋巴细胞白血病 26 赫赛汀赫赛汀 l肿瘤细胞膜HER2分子受体 l应用于Her2过表达的转移性乳腺癌 l440mg/瓶，初次负荷量4mg/kg，90分钟内静脉 输入，维持剂量为2mg/kg。 l一线单药治疗IHC 3病人的有效率达35， 有效者的中位疾病进展时间为18.1个月，中位 生存期达24.4个月。 l与紫杉醇 或者多西紫杉醇联用， 有效率较单用 化疗提高将近1倍 27 Panitumumab Panitumumab （帕尼单抗）（帕尼单抗） l作用于表皮生长因子受体（EGFR），完 全人源化单克隆抗体 l治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者 28 西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ） l人表皮生长因子受体EGFR l与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败 的转移性结直肠癌 l100mg/50ml/支 ，首剂400mg/m2,以后每 周250 mg/m2 ,静脉输注 l一线治疗有效率46.9% (对照38.7%) ，二 线16.4%（对照4.2%) ，三线6.6% (安慰 剂 0) 29 CRYSTAL CRYSTAL 研究研究: : 研究设计研究设计 分层因素: 种族 ECOG PS 患者群： 随即分组的患者 n=1217 安全性评价人群 n=1202 ITT 人群: n=1198 FOLFIRI 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks 西妥昔单抗 + FOLFIRI 西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly + 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks 随 机 EGFR 表达的 mCRC 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 30 CRYSTAL CRYSTAL 研究研究: : 独立评估的有效率独立评估的有效率 p-value* = 0.0038 FOLFIRI % Cetuximab + FOLFIRI % CR PR SD PD 0.3 38.4 46.7 9.0 0.5 46.4 37.4 8.8 ORR 95%CI 38.7 34.8 - 42.8 46.9 42.9 - 51.0 DCR*85.584.3 *Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test * DCR: 疾病控制率 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 CRYSTAL CRYSTAL 研究研究: PFS: PFS Progression-free survival time (months) PFS estimate 1.0 0.8 0.9 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 02468101214161820 HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998 Stratified log-rank p-value = 0.0479 8.9 mo 8.0 mo FOLFIRI, n=599 Cetuximab + FOLFIRI, n=599 1-year PFS rate 23% vs 34% Subjects at risk FOLFIRI alone 599492402293 178833516741 Cetuximab + FOLFIRI 59949939229819610358291251 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 32 CRYSTAL 研究亚组分析: 仅有肝转移者的PFS Progression-free survival time (months) 02468101214161820 PFS estimate 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Cetuximab + FOLFIRI, n=122 FOLFIRI, n=134 HR = 0.637; 95% CI = 0.432-0.941 Stratified log-rank p-value = 0.023 9.2 mo 11.4 mo Subjects at risk FOLFIRI alone1341159368361863741 Cetuximab + FOLFIRI 12210084745126156211 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 33 CRYSTAL 研究亚组分析 : 西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS 皮肤反应 grade 0 or 1, n=244 * 未观察到4级皮肤反应 0.02.55.07.510.012.515.017.520.0 Progression-free survival time (months) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 PFS estimate 皮肤反应 grade 2, n=243 皮肤反应 grade 3*, n=112 11.3 mo5.4 mo9.4 mo 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 34 NCIC CTG CO.17NCIC CTG CO.17 EGFR EGFR 检测检测( ( IHCIHC ) ) * Cetuximab 400 mg/m* Cetuximab 400 mg/m2 2 IV week 1 then 250 mg/m IV week 1 then 250 mg/m 2 2 IV weekly IV weekly 疾病进展疾病进展 或或 毒性不可耐受毒性不可耐受 分层分层: : 中心中心 ECOG PS (0 or 1 ECOG PS (0 or 1 vs.vs. 2) 2) R E G I S T E R 随 机 分 组 1:11:1 Cetuximab* + BSC BSC alone 所有推荐的治疗均失败或不能耐受所有推荐的治疗均失败或不能耐受 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 35 CETUXIMAB + BSC CENSORED BSC CENSORED SUBJECTS AT RISK CET+BSC2872171367837144000 BSC285197854426128210 Proportion AliveProportion Alive 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 MONTHS 0369121518212427 NCIC CTG CO.17: NCIC CTG CO.17: 总生存总生存(OS)(OS) HR 0.77HR 0.77 (95% CI =0.64 0.92) (95% CI =0.64 0.92) Stratified log rankStratified log rank p-value = 0.0046 p-value = 0.0046 研究组研究组中位生存中位生存 期期 (months)(months) 95% CI95% CI Cetuximab + BSCCetuximab + BSC6.16.15.4 5.4 6.7 6.7 BSC aloneBSC alone4.64.64.2 4.2 4.9 4.9 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 36 NCIC CTG CO.17NCIC CTG CO.17研究研究: PFS: PFS CETUXIMAB + BSCCETUXIMAB + BSC CENSOREDCENSORED BSCBSC CENSOREDCENSORED Proportion Progression-FreeProportion Progression-Free 0.00.0 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0.80.8 0.90.9 1.01.0 MONTHSMONTHS 0 0 3 3 6 6 9 9 12121515 HR 0.68HR 0.68 (95% CI =0.57 0.80) (95% CI =0.57 0.80) Stratified log rankStratified log rank p-value 0.0001 p-value 0.0001 研究组研究组中位 中位PFS PFS (months)(months) 95% CI95% CI Cetuximab + BSCCetuximab + BSC1.91.91.8 1.8 2.1 2.1 BSC aloneBSC alone1.81.81.8 1.8 1.9 1.9 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 37 NCIC CTG CO.17NCIC CTG CO.17研究研究: : 总有效率总有效率 Cetuximab + BSC N = 287 (%) BSC N = 285 (%) Partial Response 19 (6.6)*0 Stable Disease 84 (29.3)* 29 (10.2)* Progressive Disease133 (46.3)155 (54.4) Not evaluable for Response 35 (12.2) 98 (34.4) Unknown 16 (5.6) 3 ( 1.1) Objective Response Rate (ORR) (95% CI) 6.6%* (4.0, 10.2) 0% Disease Control Rate35.9%10.2% * 4 Cetuximab patients with PR and 6 with SD, and 2 BSC patients with SD were still active at data cut-off and not included (censored) in data above for “best” response D Jonker et al AACR 2007 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 38 西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ） l头颈部鳞癌BONNER研究（III期） ： 西妥昔单抗联合放疗用于局部晚期头颈部鳞癌 的中位局部控制时间和中位生存期（24.4个月和49.0 个月）均显著高于单纯放疗（14.9个月和29.3个月） ； 39 BONNERBONNER研究研究局部疾病控制率局部疾病控制率 月 爱必妥放疗 (n=211) 局部疾病控制率 (%) 100 80 60 40 20 0 010203040506070 放疗 (n=213) 14.924.4 风险比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89) Log rank p=0.005 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578 40 BONNERBONNER研究研究总生存期总生存期 爱必妥+放疗 (n=211) 总生存率 (%) 100 80 60 40 20 0 010203040506070 月 放疗(n=211) 29.349.0 风险比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97) Log rank p=0.03 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578 41 西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ） l头颈部鳞癌： EXTREME研究显示，西妥昔单抗联合化疗用于 未经治疗的复发和/或转移性头颈部鳞癌的中位生存 期显著高于单纯化疗（10.1个月vs. 7.4个月） 目前西妥昔单抗用于头颈部鳞癌的适应证已在美 国和欧盟获得批准。 42 10.1 mo 7.4 mo EXTREME研究 爱必妥联合以铂类为基础的治疗爱必妥联合以铂类为基础的治疗 Progress under platinum October 15, 1998 Post-treatment with 1 cycle of ERBITUX + platinum November 9, 1998 Shin DM, et al. Clin Cancer Res 2001;7:12041213 44 西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ） l非小细胞肺癌：多项西妥昔单抗用于非 小细胞肺癌的II期临床研究显示，在化疗 的基础上加用西妥昔单抗有延长生存和 提高有效率的趋势，III期临床研究正在 进行中。 45 研究设计研究设计(1)(1) A 组 (n=65) 西妥昔单抗 (400 / 250 mg/m2 weekly ) + 吉西他宾1250 mg/m2,d1,8 顺铂75 mg/m2,d1, Q3w 或 吉西他宾1250 mg/m2,d1,8 卡铂 AUC 5, d1,Q3w B 组 (n=66) 吉西他宾1250 mg/m2,d1,8 顺铂75 mg/m2,d1, Q3w 或 吉西他宾1250 mg/m2,d1,8 卡铂 AUC 5, d1,Q3w No treatmentCetuximab 1:1 随机分组 PD 或毒性不可耐受 最多6 个周期的化疗 2007. ASCO.Abstract No. 7539 46 研究结果研究结果(1)(1) 西妥昔单抗+吉西他宾/ 铂类N = 65 吉西他宾/铂类 N = 66 ORR , %27.718.2 SD , %47.756.1 疾病控制率 , %75.474.2 中位疗效持续时间 ( 月) 5.094.90 中位 PFS (月)5.094.21 中位 OS (月)11.999.26 2007.ASCO.Abstract No. 7539 47 西妥昔单抗西妥昔单抗 + + 顺铂顺铂 + + 长春瑞滨用长春瑞滨用 于于 NSCLC NSCLC 研究设计研究设计 Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: www.asco.org 爱必妥首剂 initial 400 mg/m2 静脉滴注2h 之后 250 mg/m2 每周静脉滴注1h 顺铂 80 mg/m2 d1 Q3w 长春瑞滨 25 mg/m2 d122(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: www.asco.org 疗效CT alone % (n=43) ERBITUX+CT % (n=43) Confirmed CR/PR 2835 Stable disease 4049 Disease control 6784 Median PFS4.2 months4.8 months Median overall survival 7.0 months8.3 months 49 西妥昔单抗西妥昔单抗 + + 顺铂顺铂 + + 长春瑞滨用长春瑞滨用 于于 NSCLC NSCLC 皮肤反应与疗效的关系皮肤反应与疗效的关系 Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: www.asco.org Patients responding (%) Skin reactions 50 西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ） l胃癌：多项西妥昔单抗用于胃癌的II期临 床研究显示，在FUFOX或者FOLFIRI化 疗的基础上加用西妥昔单抗有提高有效 率的趋势 51 研究设计研究设计 转移性胃或 食道连接处腺癌患者 既往未接受过化疗 n=52 西妥昔单抗 ： 首剂400mg/m2，之后每周250mg/m2 FUFOX： 奥沙利铂 50 mg/m2, 静脉滴注； FA 200 mg/m2, 静脉滴注； 5-Fu 2000 mg/m2, 持续静脉滴注24小时; d1,8,15,22; qd 36 2007. ASCO.Abstract No. 4526 52 研究结果研究结果 患者 (n = 52) CR ,n(%)4 (8.7) PR ,n(%)26 (56.5) SD ,n(%)8 (17.4) PD ,n(%)8 (17.4) ORR ,n(%) comfirmed responses(RECIST) 30 (65.2) 18 (39.1)a Disease stabilization rate ,n(%)38 (74.5) a: 许多患者在2个周期的治疗后由于研究者或患者自身的意愿而中 止了治疗 Median TTP (months)7.6 Median OS (months)9.5 2007. ASCO.Abstract No. 4526 53 亚组分析亚组分析 EGFR EGFR 不能预测疗效不能预测疗效 EGFR与预后EGFR (+)EGFR (-) ORR54.2%76.5% Disease stabilization 79.2%82.4% TTP7.0 个月9.4 个月 OS8.1 个月9.9 个月 2007. ASCO.Abstract No. 4526 54 研究结论联合研究结论联合FUFOXFUFOX l西妥昔单抗联合FUFOX毒性可预期，是 一种可行的治疗方案。 l西妥昔单抗联合FUFOX用于胃癌一线治 疗疗效显著，总有效率超过50，中位 TTP达7.6个月。 lEGFR的表达(IHC)与疗效无相关性。 2007. ASCO.Abstract No. 4526 55 研究设计研究设计 不能手术的 晚期胃或 食道连接处(GEJ) 腺癌患者 既往未接受过化疗 年龄18岁， KPS评分70 n=38 爱必妥 ： 首剂400mg/m2，之后每周250mg/m2 FOLFIRI： 伊立替康 180 mg/m2, 静脉滴注,d1； FA 100 mg/m2, 静脉滴注,d1； 5-Fu 400 mg/m2, 静脉推注,d1， 600 mg/m2, 持续静脉滴注22小时 d1,2 主要终点：有效率主要终点：有效率 次要终点：毒性、中位生次要终点：毒性、中位生 存期和存期和TTPTTP “Annals of oncology” 2006.12 56 研究结果研究结果 CR4(11.8) PR11(32.4) SD16(47.1) PD3(8.8) RRa44.2 TTP (月)8 预计中位生存期 (月 )b 16 “Annals of oncology” 2006.12 57 结结 论论- -联合联合FOLFIRIFOLFIRI l西妥昔单抗联合FOLFIRI用于晚 期胃或GEJ腺癌一线治疗疗效确 切 l西妥昔单抗联合FOLFIRI耐受性 良好 “Annals of oncology” 2006.12 58 小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂 59 DNA Mode of action of EGFR inhibitors Membrane Extracellular Intracellular R K R KEGFR-TKIEGFR-TKI ûû Signalling Proliferation Cell survival (anti-apoptosis) Growth factors Chemotherapy/ radiotherapy sensitivity Angiogenesis Metastasis û R, epidermal growth factor receptor EGF/TGF Antibody 60 甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼 （格列卫（格列卫 ） l该药物直接抑制c-Kit 、Bcr-Abl、PDGFR l用于一线不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质 瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒细胞白血病 (CML)急变期,加速期或-干扰素治疗失败后的慢性 期患者 l100mg/粒 ，GIST不能手术的患者（B2222 期临床 试验） : 单药口服使用,400mgQd, 治疗效果不佳时可 加大剂量到600mgQd用至病情进展。疗效 : 58个月 ，总生存率达到84% lGIST手术切除患者(Z9001 期临床试验): 400mgQd, 用药1年。疗效 :有效预防97%的患者2年 内不复发 61 吉非替尼吉非替尼 （易瑞沙（易瑞沙 ） l表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 l二线治疗非小细胞肺癌, 疗效不低于二线标准 化疗方案多西他赛 l250mg /粒 ，单药使用250mg/天, 总有效率 27%,女性的有效率为35.3%，男性有效率 20.9%，疾病控制率54.1%，中位无进展生存 时间97天，中位生存期10个月，1年生存期 44% l亚洲腺癌非吸烟女性患者为优势人群 62 GefitinibGefitinib二线非劣性试验二线非劣性试验 Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7509. 63 Summary of Key ConclusionsSummary of Key Conclusions lGefinitib not inferior to docetaxel in overall survival outcome for patients with advanced/metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (NSCLC) No significant difference in overall survival (OS) between groups lAdverse events as expected lGefitinib produced some quality of life measure Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7509. 64 厄洛替尼厄洛替尼 ( (特罗凯特罗凯 ) ) l表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 l二线治疗非小细胞肺癌 ;局部晚期或转移性的胰腺癌 患者中推荐和吉西他滨合用作为一线治疗 l150mg/粒 l非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日 ,疾病控制率 45%，中位无疾病进展生存期2.2个月，中位生存期6.7 个月,亚洲人群疾病控制率76% l晚期胰腺癌的推荐剂量为100mg/日,联合吉西他滨疾病 控制率57.5%，中位无疾病进展生存期3.81个月，中位 生存期6.4个月 65 索拉非尼索拉非尼 ( (多吉美多吉美 ) ) l多激酶多靶点抑制剂。靶点：RAF， VEGFR,PDGFR,C-KIT，FLT3。 l不能手术的晚期肾细胞癌, 原发性肝癌 l200mg/片 ，400mg bid l晚期肾癌患者临床获益率84%，76%的 患者显示肿瘤缩小；无疾病进展生存期 相对安慰剂显著延长（24周对12周）， 总体生存期延长（17.8月对 14.3月） 66 Sorafenib Prolongs Survival in Advanced Sorafenib Prolongs Survival in Advanced Hepatocellular CarcinomaHepatocellular Carcinoma Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA1. 67 Summary of Key ConclusionsSummary of Key Conclusions lSorafenib demonstrated significantly better clinical results than placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) 44% increase in overall survival (OS) 73% prolongation in time to progression (TTP) lSorafenib well tolerated with manageable adverse effects lAuthors recommend sorafenib as new reference standard for systemic treatment of advanced HCC Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA1. 68 血管生成抑制剂血管生成抑制剂 69 以血管生成为靶的治疗以血管生成为靶的治疗 l l 肿瘤血管生成是包括血管内皮细肿瘤血管生成是包括血管内皮细 胞增生、迁移及胞外基质降解等胞增生、迁移及胞外基质降解等 多步骤的复杂过程。多步骤的复杂过程。 l l 抗血管生成治疗的理论基础抗血管生成治疗的理论基础 70 71 血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移 内皮细胞内皮细胞 血管腔血管腔 外膜细胞外膜细胞基底膜基底膜 迁移中的迁移中的 内皮细内皮细 分裂中的分裂中的 内皮细胞内皮细胞 72 AVASTINAVASTIN抗抗VEGFVEGF单克隆抗体单克隆抗体 可与VEGF特异结 合的鼠源可变区 人源IgG1的Fc片断 73 贝伐单抗（阿瓦斯丁贝伐单抗（阿瓦斯丁, Avastin, Avastin） l抗VEGF的单克隆抗体 l与化疗联用的安全性已证实 l应用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌 的一线治疗。 74 反应停反应停 l抑制VEGF、FGF诱导的肿瘤血管生成 l治疗多发性骨髓瘤 l治疗胶质母细胞瘤，联用卡铂更有效 l治疗肿瘤恶病质（200mg/d） （Gut. 2005, 54:540-545） 75 76 77 78 79 80 81 82 83 l如何使靶向治疗真正有效地“靶向”最可 能获益地群体？ l靶向治疗是否找到了真正的靶点？ l为何某些靶向治疗联合化疗不能增效？ l如何寻找靶向治疗与化疗的最优化联合 策略？ l如何选择最合适的治疗对象？ 分子靶向治疗的发展方向和存在的问题分子靶向治疗的发展方向和存在的问题 84 谢谢 谢！谢！