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医学微生物学,呼吸道病毒 (Respiratory viruses),三峡大学医学院 宋银宏,呼吸道病毒（Respiratory viruses） ： 是指以呼吸道为侵入门户，侵犯呼吸道粘膜上皮细胞，并引起呼吸道局部感染或引起呼吸道以外组织器官病变的一类病毒。 特点： 飞沫传播，传染性强 潜伏期短，发病急 感染可发生在呼吸道任何水平 多数病毒病后免疫力不牢固 同一病毒的反复感染，不同病毒引起同一疾病表现,Medically important members,RNA Orthomyxoviridae Influenza virus Virus Paramyxoviridae Measles virus Mumps virus Respiratory syncytial virus Parainfluenza virus Togaviridae Rubella virus Picornaviridae Rhinovirus Coronaviridae Coronavirus, SARS Cov Reoviridae Reovirus DNA Adenoviridae Adenovirus Virus,分类,RNA病毒,DNA病毒,正粘病毒,流行性感冒病毒,副粘病毒,麻疹病毒、腮腺炎病毒 副流感病毒、呼吸道合胞病毒,风疹病毒、鼻病毒、冠状病毒,腺病毒,其他,Orthomyxovirus,Paramyxovirus,§1.流行性感冒病毒 （influenza virus）,流感的病原体分三型 甲（A）型大流行 乙（B）型局部暴发， 致病性低 丙（C）型婴幼儿（病情轻微）,1918 H1N1“Spanish Influenza” 20-40 million deaths,1957 H2N2 “Asian Flu” 1-2 million deaths 1968 H3N2 “Hong Kong Flu” 700,000 deaths 1977 H1N1 Re-emergence No pandemic 2009 H1N1 “Swine Flu” Mild Pandemic At least 17 HA subtypes and 10 NA subtypes occur in nature.,一、生物学性状,（一）形态与结构 形态 球形（ 80120nm ） 丝状、杆状，长短 不一 结构 为分节段的单负链RNA（-ssRNA），由核心和衣壳组成的核衣壳呈螺旋对称的包膜病毒，表面有刺突。,1,2,4,3,5,6,7,8,PB2,PB1,RNP,RNA,M2,M1,NA（neuraminidase）,HA（hamegglutinin）,分节段的（-） SSRNA,PA,RNA多聚酶,核糖核蛋白（RNP）,核衣壳,组成,单负链RNA 核蛋白（NP） RNA多聚酶 （ PA 、PB1、PB2 ）,RNA 被NP包绕呈螺旋对称,特点,RNA分节段 甲、乙型8个节段，丙型7个节段，易发生基因重组而出现新的亚型 2. NP具有型特异性 A型甲型流感病毒 B型乙型流感病毒 C型丙型流感病毒,11,RNA节段及其编码的蛋白,包膜及刺突,刺突病毒编码的糖蛋白，有两种,血凝素（HA， hamegglutinin ） 呈柱状三聚体与病毒感染有关 凝集红细胞血凝现象，鉴定病毒（定性） 吸附宿主细胞与受体结合 抗原性相应抗体 中和病毒 抑制血凝（定型）,神经氨酸酶（NA，neuraminidase ） 呈蘑菇状，四聚体，与病毒释放有关 参与病毒释放；促进病毒扩散；抗原性非中和抗体,流感病毒的复制过程,（二）分型与变异,分型 根据NP、MP，分为甲、乙、丙三型（甲型易发生变异） 根据HA、NA抗原性将甲型分亚型（HA 117和NA 110） 变异（抗原性） HA与NA抗原性均易发生变异 命名：型别/宿主/分离地点/病毒株/序号/分离年代(HA与NA亚型号) （A/HongKong/1/68(H3N2),抗原性漂移（antigenic drift）属于量变，即亚型内变异，抗原结构发生经常性、变异幅度小或 连续变异 原因：HA或NA基因发生点突变或人群免疫力选择性降低引起 特点：变异幅度小（1%），属于量变 结果：引起小规模流行（25年） 抗原性转变（antigenic shift）属于质变，是指在自然流行条件下，病毒表面的一种或两种抗原结构发生大幅度的变异，或者由于两种或两种以上甲型流感病毒感染同一细胞时发生基因重组而形成，并出现与前次流行株的抗原结构不同的新亚型，由于人群缺少对变异病毒株的免疫力，引起流感大流行。 原因：HA和NA的基因突变或重组 特点：变异幅度大（2050%），属于质变，形成新亚型 结果：由于人群缺乏免疫力，造成全球大流行（1015年）,HA与NA的抗原性变异有两种形式,Antigenic Drift,Antigenic Shift,genetic reassortment,Human H2N2,Avian H3N8,Human H3N2,Timeline of Emergence of Influenza A Viruses in Humans,1918,1957,1968,1977,1997,1998/9,2003/4,H1N1,H1N1,H3N2,H2N2,H7N7,H5N1,H5N1,H9N2,Spanish Influenza,Asian Influenza,Russian Influenza,Avian Influenza,Hong Kong Influenza,2005,培养特性,鸡胚,初次分离,羊膜腔,传代,尿囊腔,无CPE，用血凝证实增殖（定性） 用血凝抑制（定型）,细胞培养,猴肾、狗肾细胞,动物,雪貂、小鼠,抵抗力弱 56 30 min灭活,（一）传染源、传播方式、潜伏期,传染源Source 急性感染者、动物 传播方式Spread 飞沫、气溶胶 局部粘膜或污染物 潜伏期Incubation:1-3 (7)days. 易感人群：普遍易感,致病,二、致病性与免疫性,（二）致病过程,病毒,飞沫,致病,* 有季节性、地区性 * 甲型易变异，曾多次引起世界性大流行 * 乙型常造成局部爆发流行 * 丙型只侵犯婴幼儿，很少流行,（二）致病过程,飞沫,病毒,致病,（二）致病过程,内毒素样 物质,血,全身症状,柱状上皮,病毒,飞沫,致病,（二）致病过程,飞沫,病毒,内毒素样 物质,血,炎性细胞因子,细胞变性、坏死、脱落,致病,全身症状,流感病毒,上呼吸道上皮细胞,细胞变形、坏死、脱落,产生过量干扰素,全呼吸道粘膜病变及毛细血管损害,单纯型流感,肺炎型流感,* 机理 在呼吸道柱状上皮增殖，不引起病毒血症 NA可降低细胞表面粘度，使细胞表面受体暴露，便于病毒侵袭 * 致病特点：发病率高、死亡率低,NORMAL TRACHEAL MUCOSA,3 DAYS POST-INFECTION,7 DAYS POST-INFECTION,Lycke and Norrby Textbook of Medical Virology 1983,正常情况下：呼吸道黏膜的柱状纤毛上皮细胞,上皮细胞变性，坏死和脱落，黏膜充血水肿,常见症状,发热 畏寒 肌肉酸痛 出汗 咳嗽 鼻塞 咽痛 头痛 厌食 乏力,* 并发症：多见于婴幼儿、老人、慢性病患者 原发性病毒性肺炎 继发细胞性肺炎 Seyes综合征,* sIgA抗体有阻断病毒感染的保护作用 * 抗HA、NA特异性抗体为中和抗体 * 抗NP特异性抗体具有型特异性,免疫性,三、微生物学检查,流行期 根据典型症状作临床诊断 实验室检测新变异株,病毒分离 取患者咽漱液或鼻咽拭，接种鸡胚或培养细胞 血清学诊断 血凝抑制试验、中和试验、补体结合试验、酶免疫测定 抗原检测 直接从病人呼吸道分泌物、脱落细胞中检测抗原 分型鉴定 核酸杂交、PCR、序列分析,血凝试验,血凝抑制试验,四、 防治原则,1. 一般预防 避免人群聚集，早期发现及时隔离；乳酸熏蒸空气。 2. 接种疫苗 三价流感灭活疫苗：含甲型2个亚型和1个乙型。 3. 治疗 无特效疗法，对症治疗及预防 继发性细菌感染,退热药、中草药、 干扰素、金刚烷氨有一定疗效。,预防,治疗,对症支持 药物治疗 中医辨证治疗,§2. 副粘病毒paramyxovirus,特点 1、类似正粘病毒，但较正粘病毒大（150300 nm） 2、核衣壳呈螺旋对称，有包膜的（-）ssRNA病毒。核酸不分节段，抗原性稳定 3、多数病毒有两种主要刺突 HN蛋白具有HA和NA 作用 F蛋白溶血和细胞融合作用 4、鸡胚多生长不良，细胞培养多有CPE,包括 麻疹病毒 腮腺炎病毒 呼吸道合胞病毒 副流感病毒,均经呼吸道感染,一、麻疹病毒（measles virus),是儿童急性传染病麻疹的病原体 （一）生物学性状 形态：为球形，120250 nm 包膜刺突 HA只凝集恒河猴RBC HL溶血，细胞融合、形成多核巨细胞 细胞培养：可见CPE：多核巨细胞和胞浆、核内嗜酸性包涵体 抗原稳定，只有1个血清型,（二）致病性与免疫性,传染源：急性期病人 传播途径：飞沫、鼻咽分泌物，也可间接接触 传播 致病机制：靶细胞CD46（除RBC外）,麻疹病毒的致病机理,入侵（CD46为病毒受体）,呼吸道上皮细胞内增殖,入血（第一次病毒血症）,侵入淋巴组织和单核吞噬细胞系统,增殖后再次入血（第二次病毒血症）,多种组织、器官受累，表现为细胞融合成多核巨细胞，核内形成嗜酸性包涵体等,所致疾病麻疹measles,潜伏期：12 W 前驱期：发热、卡它症状（鼻、眼）， Koplik斑（23天） 发疹期：发热第4天出疹，全身红色丘疹，全身症状加重（NS症状、肝脾淋巴结肿大），并发症（肺炎、脑炎），死亡 恢复期：体温下降，皮疹消退，症状消失（全程1014天） 迟发并发症：亚急性硬化性全脑炎（SSPE）属于麻疹病毒急性感染后的迟发并发症，表现为渐进性大脑衰退，表现为反应迟钝、精神异常、运动障碍，12年内死亡，是由于在脑细胞麻疹病毒M基因变异而缺乏合成M蛋白的能力，从而影响病毒的装配、出芽及释放。 免疫力牢固：细胞免疫为主,Koplik spots,下侧臼齿对侧的颊粘膜出现红底的白斑,（三）微生物学检查与防治,由于 症状典型、出疹规律，一般无需实验室检查（可用于不典型病例） 病毒分离 血清学检查 快速诊断 预防 减毒活疫苗（MMR）接种预防 丙种球蛋白紧急预防,麻疹的治疗,控制高热 保持室内湿度 及时补液 注意饮食营养 儿童应补充维生素A 注意并发症,二、腮腺炎病毒（mumps virus）,为流行性腮腺炎的病原体（儿童） 球形，刺突 HN F细胞融合（多核巨细胞） 只有一个血清型 致病性 传染源：病人 传播途径：飞沫、间接接触,致病机制,病毒,呼吸道上皮细胞、局部淋巴组织中增殖,入血,病毒血症,唾液腺炎症,睾丸、卵巢、胰腺、脑组织炎症,第二次病毒血症,所致疾病流行性腮腺炎,潜伏期：23 W 前驱期：发热、厌食、不适 发病期：单、双侧腮腺肿大，疼痛 并发症: 睾丸炎，男性不育主要原因 卵巢炎 无菌性脑炎 获得性耳聋 免疫力牢固 防治：三联疫苗（麻疹腮腺炎风疹，MMR）,三、副流感病毒（parainfluenza virus）,病毒呈球形，较大，直径为125-250nm。,核衣壳 核酸：ssRNA。不分节段,胞浆内复制 衣壳:核蛋白呈螺旋对称 包膜 刺突 HN蛋白：有HA和NA作用 F蛋白：使细胞融合及溶解红细胞,根据抗原构造不同，副流感病毒分为5型。,直接接触或飞沫传播，呼吸道上皮细胞中增殖，病毒血症罕见。可引起所有年龄组感染，尤其是引起婴幼儿及儿童严重呼吸道疾病。,临床表现、流行特点、诊断与防治,婴儿可自母体被动获得抗体，但无保护作用。自然感染产生的SIgA对再感染有保护作用，但几个月内即消失，因此再感染是普遍的。,实验室诊断：细胞培养分离病毒；免疫荧光检查鼻咽脱落细胞中的病毒抗原。 减毒活疫苗还在研制中。,50,生物学性状,* 属副粘病毒科肺病毒属 * 球形 120-200nm -ssRNA * 不能在鸡胚培养，但可在组织培养增殖 胞浆嗜酸性包涵体 * 一个血清型,四、呼吸道合胞病毒 RSV,51,致病性与免疫性,* 流行于冬季、早春，传染性强 * 是医院感染的主要病原之一 * 潜伏期4-5天，排毒可持续1-3周 * 引起婴幼儿（2-6M）的严重呼吸道感染： 细支气管炎和肺炎 *缺乏有效疫苗,一、风疹病毒（rubella virus） 为风疹的病原体 球形，螺旋对称，单正链RNA，有包膜及HA刺突 只有1个血清型 细胞培养缓慢出现CPE及胞浆嗜碱性包涵体 水平感染呼吸道传播，儿童易感，多隐性感染，局部增殖后入血 表现低热、周身淋巴结肿大，全身浅红色斑丘疹，病情轻，无并发症，免疫力牢固,§3. 其它呼吸道病毒,垂直感染 流产、死胎、出生后死亡 先天性风疹综合征（CRS） 孕妇患风疹诊断 (IgM、绒毛膜风疹抗原及核酸检测) 疫苗接种（MMR）,先心病 白内障 三大主症 耳聋,54,TORCH综合征(TORCH syndrome)：包括风疹病毒在内的一组病原体引起的先天性感染。 弓形体 (toxoplasmosis,TOX) 其他病原体 (other pathogens) 风疹病毒 (rubella virus,RV) 巨细胞病毒 (cytomegalovirus,CMV) 单纯疱疹病毒 (Herpes simplex virus,HSV) 其他病原体中包括梅毒螺旋体、HIV、VZV、麻疹 病毒和流行性腮腺炎病毒等也可引起先天性感染。,二、鼻病毒（rhinoviruses） 分类上属于小核糖核酸病毒科，有114种血清型，新型还在不断地被发现，是普通感冒的最重要病原体。,鼻病毒的生物学特性与肠道病毒基本相似（+ssRNA，无胞膜），重要不同点是： 该病毒在人胚肾、人胚二倍体细胞或人胚气管器官培养中增殖，需要33旋转培养； 该病毒不耐酸，pH3.0时迅速被灭活。,由于病毒嗜好在33下增殖，因而常寄居于上呼吸道，成人引起普通感冒等上呼吸道感染；儿童不仅引起上呼吸道感染，而且还引起支气管炎和肺炎。为自限性疾病，一般1周左右不治自愈。,感染后可产生局部SIgA，对同型病毒有免疫力，但持续时间短。另外鼻病毒型别多并存在抗原漂移现象，因而可反复再感染。用干扰素防治有一定作用。,58,三、 冠状病毒coronavirus,冠状病毒科,冠状病毒属,冠状病毒普通感冒 SARS冠状病毒SARS,重症急性呼吸综合症冠状病毒 SARS Coronavirus, SARS CoV,SARS 2002年底在佛山首次报道,人类SARS冠状病毒的动物源性、SARS病毒可能具有广泛的动物感染谱,果子狸,SARS冠状病毒,是严重急性呼吸综合症的病原体 2002年底至2003年上半年在世界流行的一种急性呼吸道传染病 2002年11月16日佛山市首报病情后，迅速形成流行态势 我国内地发病人数5327人，死亡349人，死亡率为6.7%,62,SARS冠状病毒,是一种新的冠状病毒， 而并非已知病毒的突变株 生物学性状 形态球形， 单正链RNA，不分节段， 核衣壳呈螺旋对称，有包膜，刺突放射排列呈花冠状，其S蛋白与受体结合，导致细胞融合，为主要致病结构 细胞培养CPE,生物学性状,形态： 电镜下形如花冠,64,致病性与免疫性,传染源：SARS患者 传播途径：呼吸道飞沫（不排除病人分泌物、粪便传播） 所致疾病严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS），也称传染性非典型肺炎 潜伏期：37天 发病期： 初期：发热、头痛、关节痛、干咳、气短、X片肺部阴影 极期：呼吸困难，低氧血症，肺渗出、多器官衰竭、死亡、死亡率14%左右（有基础病4050%） 恢复期：抗体产生， 症状减轻、消失,65,免疫力 抗体中和作用 细胞免疫 同时有免疫病理损伤，引起T、B淋巴细胞死亡，造成免疫功能极度低下,66,微生物学检查与防治,病毒分离与鉴定（BSL-3实验室）：核酸、血清学检查（测抗体） 防治 严格隔离患者、切断传播途径 增强机体免疫力 监测疫情 氧疗、激素及抗生素治疗（对症治疗） 疫苗正在研制中,四、腺病毒Adenovirus,腺病毒科,禽腺病毒属,哺乳类腺病毒属,人类腺病毒在此属,（一）生物学性状 球形，无包膜，双链DNA病毒，20面体，252颗壳粒，其中240个壳粒是六邻体（hexon），位于顶端的12个壳粒组成五邻体（penton），有纤突及顶球。细胞培养明显CPE及核内嗜碱性包涵体。,腺病毒的EM照片,（二）致病性与免疫性,传播途径：呼吸道、消化道、眼结膜 致病机制：在局部腺体及淋巴组织中增殖，不入血 所致疾病临床表现多样化 一种血清型不同疾病 不同血清型同一种疾病,呼吸道咽炎、上感、肺炎 眼部滤泡性结膜炎、角膜结膜炎（游泳、浴池） 胃肠道胃肠炎、肠套叠 其它出血性膀胱炎、宫颈炎、尿道炎等 病后对同型免疫力持久，目前尚无有效药物,71,Have a nice day!,