艾滋病抗病毒治疗的新进展和二线用药-郑煜煌教授.ppt
艾滋病抗病毒治疗的 新进展和二线用药,郑 煜 煌 湘雅二医院艾滋病研究室 教授-博士生导师 中华医学会艾滋病学组 委 员 湖南省医学会艾滋病学组 组 长 美国宾州大学医学院传染科 博士后 国家科学进步奖 评审专家,2009年12月全球艾滋病流行概况,2009年HIV感染者存活人数 3340万3110万 3580万 成人3100 万 妇女1600 万 15岁以下儿童200万 2009年新感染HIV病毒人数 260万24 0万 280万 成人230万 15岁以下儿童37万 2009年死于艾滋病人数 180万 160万 210万 成人180万 15岁以下儿童27万,全球HIV/AIDS分布概况,我 国 疫 情,据我国卫生部通报：中国大陆至2010年12月底，全国累计报告HIV感染者和艾滋病人379,348名，其中艾滋病人138,288名，死亡72616名；卫生部和世界卫生组织估计我国目前实际存活的感染者约74万，其中艾滋病病人约10.5万。艾滋病防治工作形势仍十分严峻。 云南、广西、河南、四川、新疆和广东6省累计报告感染者和病人数占全国报告总数的771,当前我国艾滋病流行的四大特点：,1、艾滋病疫情上升幅度进一步减缓，近年来艾滋病综合防治效果开始显现；我国卫生部、UNAIDS和WHO分别于2005年、2007年和2009年对中国疫情进行联合评估，估计我国存活的HI感染者和艾滋病人约为65万、70万和74万，分别比上一年度新增7万、5万和4万人。 2、性传播持续成为主要传播途径，同性传播上升速度明显。 3、全国艾滋病疫情总体呈低流行态势，但部分地区仍疫情严重。 4、全国受艾滋病影响的人群增多，流行模式多样化。,全国累计报告HIV感染者按地区分布,我 省 疫 情,湖南省卫生厅2010年11月30日通报,截至2010年10月底,全省累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人超过10000名，其中艾滋病人3776名，死亡2437名。在已发现的感染者中, 经性传播占51.0% ,注射毒品传播占31.9%,经采供血传播占0.27%,母婴传播占0.8%,不详和其它传播途径占13.6%。 我省感染人数排前五位的依此为衡阳市、永州市、长沙市、怀化市和邵阳市。,高效抗反转录病毒治疗的目标 Highly active antiretroviral therapy（HAART） 1、病毒学目标: 最大程度地减少病毒载量，使其维持在不可检测水平的时间越长越好； 2、免疫学目标: 获得机体免疫功能重建或维持免疫功能； 3、流行病学目标: 将感染者血体液和生殖道的病毒尽量降低，减少HIV的传播； 4、终极目标: 减少和治疗机会感染，延长生命和提高生存质量。,依据文件 1国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册, 2007第二版 2. 艾滋病诊疗指南, 2010年第二版 3. 国家艾滋病二线抗病毒药物治疗技术方案,2009 参考文献 1. U.S. DHHS: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. December 1, 2010 2. Update of the drug resistance mutations in HIV-1，2011 3. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults, 2010.,国家免费艾滋病抗病毒治疗手册 （第一版 2005年） （ 第二版 2007年）,我国目前免费治疗时机,美国DHHS的2010年指南建议,CD4+细胞500/mm3出现下列情况也可考虑启动抗病毒治疗： 1、严重的心脏疾病 2、HIV感染相关性肾脏疾病 3、怀孕妇女须阻断HIV母婴传播 4、并发活动的HBV或HCV感染 5、小于12月的婴儿感染者,早期 HAART可提高生存率,HIV 门诊患者队列研究 (HOPS) 对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访,Lichtenstein, 13th CROI; 2006; #769,HAART 治疗前的CD4 细胞计数 (cells/mm3),16,8,12,26,48,2,5,22,26,10,0,10,20,30,40,50,60,0-49,50-199,200-349,350-499,500,Incidence per 1000 person-yrs,病死率,机会感染,在CD4细胞计数较高时开始治疗 有助于降低药物的毒副作用,HIV 门诊患者队列研究 (HOPS) 对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年随访,Lichtenstein, 13th CROI; 2006.;#769,延迟HAART治疗的死亡风险,*In persons aged 5 log10 copies/ml Egger M, et al; Lancet. 2002 Jul 13; 360 (9327): Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly active antiretroviral therapy: A collaborative analysis of prospective studies.119-29,15,Probability (%) of Progression to AIDS or Death* According to CD4 Count and Viral Load,前瞻性队列研究显示 老年感染者更需要早启动HAART,Prospective cohort study of 3015 treatment-naive patients initiating HAART Aged 50 years: n = 401 Aged 50 years: n = 2614 Median follow-up: 31.5 months At BL, older patients more likely to have AIDS-defining event (P = .0001) Lower CD4+ cell count (P = .0002) Higher HIV-1 RNA level (P = .0001) Patients 50 years of age or older have higher risk of clinical progression but improved virologic response vs patients younger than 50 years of age,早期治疗的可能风险：,治疗相关的副作用和毒性。 因不完全病毒抑制所产生的耐药性，导致失去进一步的治疗选择。 患者学习HIV相关知识及其相关治疗的时间较短，进行治疗依从性教育的准备时间也较短。 在发现更高效、低毒药物和/或药物组合前使用尚不成熟的治疗方法。 在没有实现全病毒抑制的患者中传播耐药株。,我国HAART的现状,我国国家免费抗反转录病毒治疗项目始于2003年,截至2010年，全国已启动治疗8万多名病人。 中国抗病毒治疗的入选标准 CD4细胞计数 350×106 cells/L 或总淋巴细胞计数 1200×106cells/L 或世界卫生组织 (WHO) 分期3期或4期的病人 中国一线抗病毒治疗的方案： AZT(D4T)+ 3TC+ NVP (EFV) 病人随访: 开始服药后第2周，第1、2、3个月各随访一次，之后每隔3个月随访一次。,五年追踪（2008年中国CDC报告）,48,785病人入选： 70% 存活在治; 10% 没有终止记录，但在2008年8月30日前6个月内没有随访记录; 13% 死亡; 7% 退出。 治疗的前3个月病死率最高（22.6每百人年），随后病死率下降，在6个月之后降到每百人年4-5，并且随后的4.5年维持这一水平。最大的死亡风险因素是基线CD4水平低于50×106个/L，明显大于CD200×106个/L的病人。,我国五年HAART的初步结果,尽管资源有限，治疗患者的病死率从开始3个月的22.6/100人年显著下降到4到5/100人年。 基线症状种类的数量和CD4细胞计数与治疗后的病死率相关。 治疗早期病死率高，因此及早开始治疗非常重要。 治疗5年后累积的免疫学失败概率达到50%，由于目前二线治疗方案有限，这个问题将引起广泛关注。,Confidential,中国使用的一线治疗方案,湖南省部分HAART病人治疗情况,437例高效抗反转录病毒治疗7年的临床疗效、安全性和基因耐药的观察 湘雅二医院联合其它艾滋病收治医院 在卫生部艾滋病防治应用性研究项目（WA-2003-15）、国家“十五”科技攻关计划（2004RA719A10）、国家“十一五”科技重大专项（2008ZX10001-008）资助下完成 研究时间: 2002年10月至2007年3月启动治疗,随访至2010年7月,共追踪3.5-7.2年。 定期随访: 服药开始后3月内，每月随访一次；4-12月，每3月随访一次；12月以后，每6月随访一次。,437例启动HAART时的一线治疗方案,例数 用 药 方 案 1 50 司他夫定 + 去羟肌苷 + 奈韦拉平 2 37 齐多夫定 + 去羟肌苷 + 奈韦拉平 3 128 司他夫定 + 拉米夫定 + 奈韦拉平 4 142 齐多夫定 + 拉米夫定 + 奈韦拉平 5 45 司他夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦 6 35 齐多夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦,接受HAART一线治疗的HIV/AIDS基本特征,病毒学和免疫学治疗效果,随着HAART逐步进行，患者的病毒载量逐渐下降， 6月和12月时下降到可检测水平以下的比率分别为92.98%和90.80%;一年以后下降趋于缓慢，在部分病人因毒副反应或病毒耐药而改换治疗药物的条件下,绝大部分追踪的病例平均HIV病毒载量可长期保持在低于或接近可检测水平。CD4+细胞从开始到治疗1年时增加了131个/l，显示快速增长;第二年内增加了55个/l，而从治疗2年到治疗7年时平均每年仅增加14.4个/l,似进入了缓慢增长阶段。,3、病毒学结果,HIV RNA定量分析,4、免疫学结果,部分流式细胞图,治疗6年时CD4细胞，CD4+CD45RA+童贞细胞,治疗3年时CD4细胞，CD4+CD45RA+童贞细胞,治疗开始前的CD4细胞，CD4+CD45RA+童贞细胞,治疗4年时CD4细胞，CD4+CD45RA+童贞细胞,主要的毒副反应,胃肠道 神经炎 皮疹 肝功异常 血象 血脂 I/II级 156 58 67 103 77 60 III/IV级 9 2 5 5 14 5 发生率,% 37.75 13.73 16.48 24.71 20.82 14.87,药物3-4级毒性换药方案,消化道反应 神经毒性 皮疹 肝损害 骨髓抑制 乳酸中毒 D4T AZT AZT AZT TDF DDI 3TC TDF AZT D4T D4T TDF NVP EFV或LPV/r EVP NVP LPV/r LPV/r,HIV-1 pol基因正向测序结果,HIV-1 pol基因反向测序结果,耐药病例HIV核酸序列测定,测序报告,湖南省120例HIV-1感染者基因耐药位点 (湘雅二医院艾滋病研究室 2008年2月),湖南省8例儿童HIV感染者基因耐药位点 (湘雅二医院艾滋病研究室 2008年2月),二线抗病毒治疗流程图,治疗失败患者的发现 （根据临床、 免疫学结果判断，进行病毒载量检测）,进行耐药检测,更换药物,规律随访观察,继续服用原方案,依从性纠正后， 疗效改善,依从性评估 （加强督导服药后再次复查病毒载量）,依从性纠正后， 仍判断治疗失败,一线治疗失败的判断 治疗失败换药病例的入选基本条件 1、确定患者具备良好的服药依从性; 2、接受一线治疗12月以上。 对于病毒载量大于1000拷贝/ml者，进行提高依从性的教育，仍服原方案，3月后再复查病毒载量。 如果VL下降大于1.0 log拷贝/ml,继续原方案,但要定期复查;如果VL下降小于1.0 log拷贝/ml,建议做病毒基因耐药分析。 在确认依从性大于95%以上的情况下，服药3月复查HIV RNA大于1000拷贝/ml,再考虑符合换药的病毒学标准。,提高服药依从性是治疗成功的关键,依从性 病毒载量95% 81% 90-95% 64% 80-90% 25% 70% 6% (来自INCAS 的Paterson等人 利用蛋白酶抑制剂 进行1年治疗的研究资料),抗HIV服药依从性和机会感染发生率负相关,免疫学治疗失败的判断,1、CD4+T淋巴细胞计数低于一线治疗起动时的水平（间隔三月连测2次）； 2、CD4+T淋巴细胞计数由最高值下降一半以上（间隔三月连测2次）； 3、连续治疗一年以上CD4+T淋巴细胞计数未达到100个/ul。,病毒耐药更换药物时机,- WHO分期 I II III IV - 已检测基因耐药 (无论VL和CD4+) 换药 换药 换药 换药 免疫学失败 VL大于1000c/ml 考虑换药 考虑换药 换药 换药 免疫学失败 未测VL 密切观察 密切观察 考虑换药 换药 -,抗HIV一线治疗失败后 对成人和青少年推荐的二线方案,- 失败的一线方案 可使用的二线方案 - D4T或AZT TDF + + 3TC或DDI 3TC + + NVP或EFV LPV/RTV,对儿童和婴幼儿推荐的二线方案,- 失败的一线方案 可使用的二线方案 - D4T或AZT ABC + + 3TC(DDI) DDI(3TC) + + NVP或EFV LPV/RTV,我院目前追踪检测治疗的105例，启动HAART时CD4+T细胞数平均142个/l，目前最后一次检测为平均357个l，在2-5年内平均增加了215个l。所有最后一次检测的病毒载量除6例在80-600 copyml外，其余均小于可检测水平。目前均无明显症状，说明我们迄今的处理是合适的和正确的。,我们的体会是： 1、在启动HIV-AIDS的HAART时，根据国家有关文件的规定时机启动第一线药物治疗；参考其血相、肝肾功能和其他检测结果，以及并发的其它感染（如TB、HCV、HBV等），制定最合适的第一线治疗方案，从一开始就尽量减少今后可能发生的毒副反应。,2、密切观察和及时发现病人的毒副反应（HAART开始6月的以内最常见），积极对症处理I、II级副反应，不轻易停药或换药；少量III、IV级反应发生后要积极处理并及时改药，IV级反应均须住院治疗。III、IV级副反应的换药尽量在第一线药物中选择（常用的4种组合），但发生乳酸中毒者应改换TDF。,3、坚持国家关于判断治疗失败的换药标准：A 第一线药物治疗12月以上， B 在符合明确定义的免疫学失败或病毒学失败发生后，应经过3个月依从性教育和纠正措施，再次检测证明无效后再考虑改换二线方案治疗（积极争取耐药基因检测）。因耐药而需要的更换药物不是紧急处理。,4、在使用二线药物和二线治疗方案时，应密切观察并及时处理其可能发生的副反应, 如TDF所致的肾功能损伤或克力芝所致的血脂异常等； 避免使用TDF+3TC+NVP组合。,谢谢大家!,
