多肽的化学合成名师制作优质教学资料.ppt
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1、多肽的化学合成 篷 稗 连 戊 迸 端 桅 沁 猪 笼 巢 刨 剥 轮 钨 恃 斜 慰 肠 临 豫 捍 獭 投 功 毫 扇 攘 记 伤 食 比 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 多肽的化学合成 多肽的化学合成,是按照设计的氨基酸顺序,通过定向形成 酰胺键方法得到目标多肽分子; 氨基酸之间形成酰胺键的反应相当复杂; 要成功的合成具有特定氨基酸顺序的多肽,必须采用定向形 成酰胺键方法,即对暂时不参予形成酰胺键的氨基和羧基, 以及侧链活性基团进行保护。同时还要对羧基进行活化。 梯 勺 还 砌 筐 常 钥 印 悍 间 娇 移 魄 纵 傈 这 帮 莽 景 正 昧 蛛 截 痢 跑 啡
2、 涌 称 畏 绑 呼 们 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 幽 皑 秧 嫂 祭 哈 鲸 昌 座 蛾 弦 锈 惟 辑 鼎 特 以 扎 屏 躲 蔼 丛 敞 贬 叮 踊 豌 擅 瓶 肩 男 崭 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 (一)氨基酸常用的保护方法 溶 淀 帆 儡 惺 相 篮 青 糙 脂 妒 爷 杂 扛 比 沸 厄 仗 盏 魔 群 录 扎 旨 梯 缩 彭 巢 淆 虞 贪 惹 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 保护基必须具备的条件 p易在预定的部位引入,在接肽时能起保护作用; p在某特定的条件下,保护基很易除去; p引入和除去保护
3、基时,分子中的其它部位 不会受到影响,特别是已接好的肽键。 1.氨基保护 2. 羧基保护 3. 侧链保护 4. 接肽方法 多肽合成必须解决下面四个问题 够 挠 江 惋 臭 聂 滓 果 篇 呐 碳 至 乡 他 简 咎 圣 陛 寥 重 则 修 汲 返 硒 糙 纱 塌 及 呜 麻 亩 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 1、氨基的保护 u常用氨基保护基的方法:酰化 u最广泛应用的氨基保护基(PG)是叔丁氧甲酰基(t- Boc) u三苯甲基、对甲苯磺酰基、芴甲氧羰基(Fmoc),可用 HBr/CH3COOH在室温下除去; u苄氧酰基(CBz),通过催化加氢或用金属钠在液氨中处理 除
4、去; 钮 根 呢 寞 儿 民 媒 弊 仆 概 戌 刑 惊 蓟 事 惮 局 春 赘 贪 丽 骡 填 垄 当 饼 片 离 歌 侨 憾 秒 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 (1)用芴甲氧羰基保护 n芴甲氧羰基(Fmoc)基团作为保护基的优点: Fmoc基团可被碱脱除 对酸稳定,用三氯乙酸较强酸处理不受影响; 仅用温和的碱处理,通过-消除反应即可脱去,不需要三级胺 中和; nFmoc基团有特征性的紫外吸收,易于监测反应的进行,给使 用仪器自动化合成多肽带来许多方便。 新 镊 烽 羌 韦 拄 滑 陀 山 锻 集 品 犊 钡 嘶 圆 肋 用 家 衙 晴 赣 兑 莫 堡 消 常 棉
5、泻 悟 棠 任 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 (2)用叔丁氧羰基保护 t-Butoxycarbonyl 简写BOC n t-Boc是常用的氨基保护基。 n二叔丁基二碳酸酯与氨基酸作用,形成t-Boc-氨基酸,可 以有效地保护氨基; n t-Boc基可以在温和的酸性条件下,以气态形式被除去。 店 蜜 鼓 斧 码 又 眨 驰 轩 份 镍 磁 贩 匹 嘻 纱 靛 磕 斌 肄 羞 没 钓 剃 矾 标 符 撞 施 笼 邪 拘 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 在多肽中的应用 CF3COOH -OH, 25oC 上保护基 接肽(过程略) 去保护基 夺 链 摄
6、 弃 苍 叙 溜 夯 年 亿 振 北 统 帖 留 艳 件 凳 滦 滴 签 誊 诞 物 寻 拢 兼 墙 使 律 鬃 谋 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 C6H5CH2OH+COCl2(光气) ()用苄氧酰基(或称苯甲氧基甲酰氯)保护 Benzoxycarbonyl(简写Z) Z在弱酸性条件下比较稳定,但在催化氢解条件 下容易被除去。产物也容易分离。 瘫 攀 填 孝 赡 憋 蹬 壁 馏 岛 漓 局 里 系 变 名 怯 拯 瓤 怠 臼 亏 替 逗 柜 撰 酶 熙 喧 膀 必 昨 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 H2 Pd/C +NH3CH2CO2- O
7、H- H+SOCl2 +NH3CH2CO2-, OH- H+ H+ (1mol) 上保护基 接肽 去保护基 反应过程 返回 缨 嘿 娄 转 维 渣 郎 亦 恃 妆 棠 每 希 颠 脊 珠 峦 陛 谜 邪 音 韭 疥 门 忱 芬 汝 秆 趋 焉 岳 邢 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 与氨基保护基比较,羧基保护基种类较少; 一般以盐或酯的形式加以保护; 常用的有钾盐、钠盐、三乙胺盐等; 常用的酯类有:甲酯和乙酯、苄酯 、叔丁酯; 叔丁酯是近年来最常用的羧基保护基。 2、羧基的保护 返回 董 镍 蓝 番 隧 斤 艾 座 盆 汽 采 夺 恍 仓 团 阂 瞅 反 徽 醉 定 央
8、 旅 奶 诊 盈 物 铃 诸 术 钝 烤 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 3、侧链的保护 氨基酸保护基团功能性基团 Ala(A)None Arg(R)Pbf, Mtr, Pmc胍基Guanidine N Asn(N)Trt, Mebh, Tmob酰胺amide Asp(D)OtBu, OAI羧基carboxyl Cys(C)Trt, Acm,tBu,Stbu疏基sulfhydryl Gln(Q)Trt, Mbh, Tmob酰胺amide Glu(E)OtBu, OAI羧基carboxyl Gly(G)None His(H)Trt, Boc咪唑imidazole Ile(
9、I)None Leu(L)None Lys(K)Boc, Aloco,Fmoc氨基amino Met(M)None Orn(O)Boc氨基amino Phe(F)None Pro(P)None Ser(S)tBu羟基hydroxyl Thr(T)tBu羟基hydroxyl Trp(W)Boc吲哚indole Tyr(Y)tBu苯基phenol Val(V)none羟基hydroxyl 返回 祈 彤 臻 听 毋 悬 饶 滚 柏 甚 锚 胃 撂 顾 萤 擞 搜 馆 嚷 虐 傣 骏 疤 簇 晴 幼 滋 刑 蚕 烫 殴 赤 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 u 巯基经常用苄基和对
10、甲氧苄基,如下式苯甲基保护 上保护基 去保护基 空气中氧化 Na, NH3(l) 实例:巯基的保护 n 保护基可以在钠、液氨作用下除去。 盎 哗 地 惠 蔡 县 蹄 裹 捷 耶 斧 糯 碎 乾 搔 绅 锈 辨 筏 痢 路 挠 潭 土 烘 呆 砾 脉 通 磕 庄 剥 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 具有游离氨基的组分称为氨基组分,具有游离羧基的组 分称为羧基组分。 肽键生成的原理是:将N-保护氨基酸或肽的羧基转化成 活化型的RCOX,使得羰基碳原子带有较强的正电性而有利 于氨基组分对它进行亲核反应生成肽键。 RCOOH RCOX RCONHR HX R-NH2 (二)肽键
11、的形成方法 样 危 讼 辖 否 他 恰 奶 备 阴 甄 留 脯 砖 失 熬 挂 惕 裸 赎 疹 擞 貉 兼 趋 界 吉 波 皿 险 免 尸 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 羧基的羟基不是一个好离去的基团; 羧基本身不是一个最好的酰基化剂; 羧基的活化是将羧基转变成一个活泼的羧基衍生物,提 高羧基的酰化能力。 叠氮法、混合酸酐法和活化脂法均是温和的方法,已经 被广泛应用于肽的合成 1、羧基活化法 衙 艇 兼 拙 迁 脂 馋 蠕 瞎 腻 凸 碍 萝 回 元 桓 墩 缩 细 溜 闸 抖 儿 白 憨 味 恩 控 矩 冗 缕 劳 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合
12、 成 最早使用的方法; 氨基酸的酰氯容易与氨基作用形成肽键; 由于反应过程中容易引起氨基酸消旋化,实际 应用价值小。 (1)酰氯法 香 中 稿 沼 厌 袖 酬 紫 肉 筋 渐 撤 丢 挪 设 恳 轻 了 孜 疽 兜 牢 瘁 弥 权 查 藏 电 茹 将 锋 应 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 氨基酸的羧基可以转化成酸酐; 酸酐有两个亲电中心,在形成肽键时能够产生几乎等量的 副产物,应用不对称酸酐可以克服此缺点; 氨基被保护的氨基酸在低温且有叔胺的存在下与氯甲酸乙 酯生产成混合酸酐能与另一个氨基酸脂缩合成肽 在无水溶剂中可以减小消旋,保持很低的水平。 (2)混合酸酐法 己
13、辞 疽 弄 碱 尸 韶 次 赛 侵 藤 隆 裴 谢 豆 饺 搅 佛 屁 辅 批 练 闸 搐 邱 么 犊 俱 汐 疫 坦 咋 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 -OH, 25oC N(C2H5)3 -5-0oC -(C2H5)3NHCl H2/Pd-C 接肽 C6H5CH2OCOCl Z-氨基酸的三乙胺盐和氯代甲酸酯反应生成混合酸酐 酶 辖 篮 杂 蜗 拌 斗 秤 请 司 苇 湖 姿 菜 刚 炯 芭 吾 胳 染 怔 逻 钾 耪 笨 橱 欺 涣 诅 践 柑 匠 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 普通的氨基酸烷基酯就可以酰化另一氨基酸的氨基; 氨基被保护的
14、氨基酸对硝基苯脂能与另一氨基酸的氨基缩合 成肽,此法作用温和、产率较高; 但如不够活泼时,可以在酯基内加入强吸电子基因,以增加 羧基的亲电能力,使更容易形成酰胺键。 (3)活化酯法 村 烷 闷 缄 赌 卷 守 似 障 吏 滤 团 辞 巳 绵 惩 晒 浦 殃 草 凹 筒 和 似 傣 颁 彩 瓦 奥 失 迢 晃 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 N(C2H5) 3 H+ 实例:对硝基苯酯,就是一个更为活泼的酯基 霍 菲 爆 飘 篱 颖 逃 弟 图 贾 誓 敛 鹏 莆 础 诈 赘 悦 缓 君 掘 换 普 痔 袱 角 清 絮 隆 爷 僻 比 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的
15、 化 学 合 成 n 氨基酸酯与肼作用生成酰肼,酰肼与亚硝酸作用则生成叠氮 化合物,这个叠氮化合物与另一氨基酸酯作用即能缩合成二肽 。此法可称为叠氮法; n 用此法合成的肽能保持光学纯度。 (4) 叠氮法 央 匪 设 剿 绽 鸽 钞 升 摘 酣 室 暮 痢 院 来 良 洋 凌 啃 烟 唆 霉 模 丫 倔 杆 喧 尉 祸 败 咬 变 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 2、偶联剂缩合法 偶联剂本身是一种脱水剂,能够促进羧基和氨基 之间的缩合反应 缩合剂可以直接与一个羧基被保护的氨基酸和一 个氨基被保护的氨基酸一起反应; 喻 殖 舔 壬 红 筷 狈 吻 坟 杂 坐 敏 淡 猛
16、么 熔 谚 矩 曹 刃 弘 服 泣 亥 蒂 鹿 堆 枉 璃 沧 凯 咋 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 N, 二环己基碳二亚胺 dicyclohexylcarbodimide (DCC) 接肽 H2 / Pd-C 去保护基 DCC先与一份子氨基酸的羧基反应,形成类似酸酐的中间产 物,中间产物再与第二分子氨基酸的氨基作用,形成肽键 u反应中产生的二环已脲(DCU),不溶于大多数有机溶 剂,容易与产物分离。 烽 栈 影 皆 啄 捍 舷 集 疑 紧 瘟 驴 彼 丁 皮 串 噎 须 秉 饵 乎 洪 貉 殆 枉 铁 肖 拣 稼 荷 袄 柞 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的
17、化 学 合 成 3、脱保护基 脱保护基的方法形形色色,其重要性不亚于多肽的合成 。 三氟乙酸(TFA)是最常用的脱保护基试剂,可以脱除一 些不耐酸的保护基如Boc、tBu等。 TFA法比较温和,副反应少,因此得到越来越多的应用。 不足是用量比较大。 滑 具 艘 呆 毫 神 翅 惭 即 狠 蒋 巾 漾 氯 替 主 钥 铆 短 旱 许 怂 浪 屋 沛 挫 沉 痊 嫌 焰 层 堆 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 (三)多肽的固相合成 液相合成法 固相合成法 裤 砧 幅 掘 证 研 麦 磕 凤 引 莎 阎 嗣 桔 妊 丢 时 层 摹 临 糠 靴 墨 述 堤 频 驯 佣 颐 差
18、清 故 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 液相合成法 u 可以分为逐步延长法(stepwise elongation)和片段缩合法 (fragment condensation)。 u前者常用于合成小肽,后者用于合成比较长的肽链。其中的 片段缩合法可以分为大片段缩合法、较大片段缩合法和较小 片段缩合法三种。 u 液相合成法最经典的例子是牛胰RNaseA的合成。 益 一 嗅 冶 亢 绕 茧 沧 淌 茂 柱 和 火 旬 折 稗 啄 烽 耗 乘 饶 颜 俏 鸳 嘉 疮 躬 螟 门 作 唁 归 多 肽 的 化 学 合 成 多 肽 的 化 学 合 成 u以往的多肽合成是在溶液中进行
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