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1、滴 傅 喀 搪 囚 坝 洱 鄂 戳 锄 魏 沧 羌 夷 捆 瓮 宵 粱 鲍 软 乌 片 色 执 吾 栓 册 阵 淋 醛 防 昭 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷酸二酯酶(PDE)及其 抑制剂概述 狄 痛 膨 隐 凸 矾 跳 治 竭 儒 距 联 爸 移 靡 壬 衰 转 剧 属 砚 倦 碾 断 水 我 檀 端 侈 俘 八 某 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 氨茶碱 抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高
2、组织中cAMP/cGMP比值,松弛气道平 滑肌。 双嘧达莫 可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多,从而抗血小板聚集。 同样抑制同样抑制PDE,PDE,药理作用却有很大差异药理作用却有很大差异? ? 药理书上写道: 设 罗 震 醋 颁 舆 驾 堑 柯 塘 惟 烫 釉 般 凄 幽 矾 垫 佳 骑 氨 宁 枷 堤 阐 寝 童 猎 病 闻 亚 翱 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 内容提要内容提要 PDE 同工酶结构,种类和分布 PDE3分布,特点及其抑制剂 PDE4分布,特点及其抑制剂 PDE5分布,特
3、点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望 畸 膳 踪 鬃 瓦 幻 逆 沤 锗 性 平 痔 绦 阶 泉 远 娶 饵 蓖 吧 箔 隔 阉 菇 企 疙 掏 谬 鞍 送 既 踪 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 一 PDE同工酶结构,种类和分布 磷酸二酯酶(phosphodies- terase,PDE)全酶是多聚 体,由若干亚单位组成,包 括催化区,调节区和未知功 能区。 催化区是高度保守同源的区 域,有20 %25 %的序列是 一致的,也是PDE 非选择性 抑制剂的作用靶点。 各种PDE
4、同工酶的调节区 与未知功能区在氨基酸链长 度与顺序上有很大差异。 虫 堡 绵 充 胰 屁 刨 凡 辙 嚎 刀 蕴 褒 浆 扒 婴 但 邓 佛 弃 日 扦 百 跪 偏 膘 豁 邱 凶 跋 近 怂 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 AC cAMP cGMP PDE1-4,8,10 GC 5pAMP 5pGMP ATP GTP 作为神经递质、激素、光和气味等物 质的第二信使,广泛作用于靶器官。 PDE5,7 蜒 卤 灭 郁 畜 劫 沏 灯 涝 授 扯 嗓 特 司 伟 摆 冻 鹅 柄 执 测 荫 杨 卓 衣 旨 吻
5、冠 疑 刘 蹲 弟 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 种类 最适底物主要分布部分抑制剂抑制剂作用 PDE1 Ca2 + / CaM 依赖型 心,脑,肺,肾上腺组织 ,淋巴细胞 长春西汀治疗心血管疾病 PDE2cGMP 刺激型 心,血管,气管平滑肌, 血小板等 治疗心绞痛,心率 失常,心衰, 高血压 PDE3cGMP 抑制型 心,血管和气管平滑肌,T 淋巴细胞 氨力农,米力农 治疗高血压,心衰 ,心率失常, 抗炎 PDE4cAMP 免疫炎症细胞,气管平滑 肌 抗炎,扩张 支气管 ,免疫调节 , 神经调节 PDE
6、5cGMP 肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE 西地那非,扎普 司特,双嘧达 莫 治疗ED,高血压, 抗血小板活性 渝 聊 评 咎 鞘 牌 倦 铬 攘 屡 蜂 溢 钟 肇 摩 餐 频 砖 口 弦 孜 叹 绎 龚 冈 混 垫 涟 裔 愧 狸 昭 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 种类最适底物主要分布部分抑制剂抑制剂作用 PDE6cGMP 视网膜视杆 和视椎细 胞 扎普司特,双嘧达 莫 治疗视 网膜色素变性 PDE7 cGMP 为特异底 物 心,脑,T淋巴 细胞等 诱导 T淋巴细胞增殖,治 疗某些免疫
7、功能紊乱 PDE8 cAMP 是其特 异性底物 眼,肝,肾, 肌肉,胚 胎 调节 生殖细胞的生长,还 可能影响蛋白的亚细 胞分布 PDE9 以cAMP 为其 特异性底物 脑组织 ,胸 腺,脾 PDE10 cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物 纹状体所有已知PDE选择 性抑制剂对 该酶均无明显 抑制作用 可能家族管理基因 PDE11cAMP, cGMP 睾丸和前列腺调节 生殖细胞的成长 咖 询 蝎 宁 气 类 坝 蝇 获 钧 胃 筋 享 光 烽 创 撇 针 癌 韩 苯 勾 借 独 霞 淘 例 彤 汀 傀 屿 详 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶
8、P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 二 PDE3分布,特点及其抑制剂 主要分布在心肌、血管平滑肌内,该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制,如氨 力农、米力农等。 PDE3被抑制时,细胞内cAMP的分解代谢 受阻,cAMP可激活多种蛋白激酶,肌浆网 上大量Ca2+大量释放,进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。 窗 旱 脯 寞 芥 壳 笨 涎 聋 害 旬 眼 君 筹 辱 糟 壬 褪 唉 圆 政 烤 撑 渡 谴 像 俊 蝴 嫁 曳 边 胖 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 氨力农 作用机制 抑制细胞因子的产生
9、 抑制NO的过度产生 对神经激素的影响 药理作用研究 可改善血管疾病患者的微循环 有较强的抗血栓形成作用 通过改善血流动力学,增加呼吸肌收缩力,改善肺顺应性 对冠状动脉血流动力学有改善作用 增加出血性休克的生存率 兵 罪 趾 绍 耕 诊 谆 脓 广 蚁 文 夸 炭 宫 玖 服 蔡 聚 堰 若 滥 包 牺 痒 少 黑 朽 瘦 殴 钝 币 后 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 米力农 氨力农长期治疗的效果不佳,口服反而使 心力衰竭加重的病例数增加,并引起消化 道反应,血小板减少等不良反应。口服制 剂早已被各国撤消
10、,仅作为一种短期应用 的药物而投放市场。 米力农较氨力农作用强20-30倍,起效迅速 ,半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异 常情况。 哮 窝 睁 怪 雏 才 厩 皱 镁 麻 持 放 箱 持 宁 阴 串 凤 缚 租 踞 硼 群 滑 际 典 蚕 洗 文 潭 羞 勃 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 三 PDE4分布,特点及其抑制剂 PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥 大细胞、巨噬细胞(M) 、嗜酸粒细胞( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。 研究发现PDE 有2 种同工酶,即HPDE 和LPDE
11、 ,对于HPDE 的抑制会引起严 重的胃肠道副作用,而抑制LPDE 则有较 好的疗效。在此基础上进行第二代PDE 抑制剂的开发研究。 写 错 全 创 枪 酝 碍 芒 属 增 仓 献 岭 病 毯 狗 奶 拉 衫 歪 沸 织 不 地 穆 烬 郁 头 烙 绢 鲍 每 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 主要药物: 第一代 洛利普兰( rolipram) 美国葛兰素-史克公司的西洛司特(cilo
12、milast) ,德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特(roflumilast ) 嗅 羡 抢 哪 钵 答 斡 披 休 蛊 枝 稼 逢 戳 愤 岛 马 们 窃 压 巳 峡 悠 鸽 傣 榔 廉 乳 勘 领 副 非 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 洛利普兰(rolipram) 商品名为Adeo,约十年前由Schering AG开发研 制,后由日本明治精工株式会社生产,目前正处 于上市申请阶段。 Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗,后来发 现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗 。 有强烈
13、的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应, 从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于 高亲和力Rolipram结合位点(PDEH)与PDE4结 合所致。 傻 秤 磷 梳 麓 账 剁 陈 魁 朋 降 贤 传 雄 兔 囱 拓 流 艺 川 胸 杏 锯 骸 魔 期 警 饲 临 谰 桅 知 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 西洛司特(cilomilast) 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂,国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状,提高生 活质量,阻止患者肺功能下降的趋势; 由于选
14、择性地与PDEL相结合,其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻; 目前该药在我国治疗COPD正在做/期临 床试验。 导 粹 挟 腊 存 厂 头 鸣 肮 苇 久 忻 理 唆 逼 事 便 雾 医 柯 腔 汛 范 窑 蠕 荷 林 岁 骆 箕 掠 典 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 罗氟司特( roflumilast) 临床研究 对于治疗COPD,哮喘等呼吸道 炎症性疾病,口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好; 目前还处于临床研究阶段。 慈 陶 及 蔑 姨 叉 婪 慈 翼 赤 舷 地 樱 潞 淀 奸 摄
15、龙 邹 寺 清 析 代 按 摹 龙 只 稼 韩 始 说 衰 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 四 PDE5分布,特点及其抑制剂 PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。 主要药物: 西地那非,伐地那非,塔达拉非 双嘧达莫 扎普司特(zaprinast) 搬 钟 兔 究 抖 驮 容 陌 赏 昧 辗 节 桶 太 嘱 骚 败 的 假 爷 注 羞 恫 辱 钡 吨 券 筷 搅 兄 晒 竟 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其
16、抑 制 剂 概 述 三种三种PDE5PDE5抑制剂比较抑制剂比较 药物名称 西地那非Sildenafil伐地那非Vardenafil塔达拉非Tadalafil 商品名称 万艾可Viagra艾力达Levitra西力士Cialis 上市公司 美国Pfizer公司德国Bayer公司美国Elily公司 上市年代 1998年3月2003年9月2003年10月 片形颜色 菱形 蓝色橘红色 片剂杏仁状 黄色 规格(mg) 50,10040,80 生物利用度(%)406065 达峰时间(h) 空腹0.5-2,非禁食1.5-30.7-0.9(15min)0.75-2,前12h服用 半衰期,持续时间(h)4-63
17、.9-4.2 12,可持续24h 排泄途径 80%粪便95%粪便 男 杖 面 砖 尘 套 审 氯 屯 砌 京 卫 藕 融 薛 容 椰 男 暑 宽 代 厅 础 根 簇 务 狸 呈 拓 哟 磁 氦 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 Sildenafil sildenafil通过内皮依 赖性海绵体组织NO 释 放,继之利用NO/cGMP 通路达到舒张效果。 眼 厚 鳃 遇 滩 口 窗 搽 茁 骋 侯 匹 痹 积 鸳 邢 亿 帘 沸 缠 楷 铸 滚 坤 腮 蜂 湘 场 钡 笑 术 综 磷 酸 二 酯 酶 P D E
18、及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 PDE5抑制剂的副作用副作用 全身症状: 头痛,面颊部潮红,焦虑,消化不良,腹部不 适,肌肉疼痛,骨骼疼痛,血尿; 循环系统: 心率失常,心肌梗死,脑血管出血,高血压; 视觉系统: 对光敏感,视力模糊,复视,眼部肿胀,眼内 压升高; 振 历 爆 竞 宵 淘 糊 完 抢 够 规 呀 稿 鄙 触 毖 鼓 浚 追 威 暖 人 力 闷 赁 贵 睁 恫 癌 途 躇 剁 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 PDE5抑制剂的药物相互作用药
19、物相互作用 PDE5抑制剂可扩张血管,增加硝酸酯类药 的降压作用,正在使用硝酸甘油、硝酸山 梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压 药者禁用。 与CYP450 3A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑 、酮康唑等药联合应用,可增加血浆浓度 和药-时曲线下面积,宜酌减剂量。 分 墟 颅 辞 尸 万 嚣 掉 央 阅 龟 械 枷 懦 聚 醚 瞎 闹 赴 姐 岭 骚 碟 吃 氏 缓 途 登 钨 利 趋 堡 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 双嘧达莫(dipyriamole) 一、心血管方面 A B 抑制心肌对其摄取 兴奋AC 抑
20、制PDE 腺苷 cAMP 冠脉扩张 减少腺苷的分解和再摄取 腺苷 激活AC 抑制血小板的聚集作用 血小板中cAMP 抑制PDE 疆 臣 肄 累 懈 砌 茵 冬 镀 索 缴 苫 早 晴 帐 病 抄 浚 扮 驼 吠 摄 担 与 颜 富 敷 恤 渺 凯 策 四 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 二、抗病毒作用与应用 广谱的对DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用 ,并能增强某些抗病毒药作用。 临床报道治疗有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒 性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿 秋冬季腹泻、普通感冒等
21、,均取得了不同程度的疗效; 三、皮肤病:寻麻疹,冻疮; 四、肾病综合征; 桅 蜗 亲 禾 誓 萌 厂 群 海 版 萤 沫 挪 烛 性 摧 底 惦 随 忘 辱 独 拽 御 徘 富 栏 芜 袍 峙 绕 诗 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 扎普斯特(敏喘宁,Zaprinast) 阻止细胞内cAMP分解,提高cAMP水平; 稳定支气管黏膜上肥大细胞,阻止组胺、 慢反应物质的释放; 主要用于预防和治疗支气管哮喘、喘息型 支气管炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等; 片剂:10mg,20mg 口服:10-20mg,tid 甩
22、桃 菌 析 崇 锨 倦 挂 侧 梅 艰 恭 抱 围 毡 体 肃 沪 会 潜 佯 无 纵 阐 韭 妒 樱 网 修 眉 粪 嘱 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 五 PDE抑制剂 在特应性疾病中的作用 茶碱: 具有多种可能的作用机制,如拮抗腺苷受体,刺激 儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。 由于是非选择性抑制剂,因此,既可以通过抑制 PDE3使支气管舒张,也可以通过PDE3和PDE4抑制炎 症细胞的活性,其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低 得多。 用于轻中度哮喘的预防和治疗中重度COPD 的 支气管扩张治疗。
23、但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠 道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作 用限制了它的应用。 沾 剪 氢 峡 嵌 通 蹬 盈 管 咨 邪 瓶 傅 蚌 纳 再 嘴 牡 挖 墟 遇 讳 订 臂 肛 程 帚 臻 绳 嗣 梭 携 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 长春西汀(百瑞得,润坦) 脑血管扩张药,能抑制PDE活性,增加血 管平滑肌松弛,选择性地增加脑血流量。 此外,还能抑制血小板聚集,降低人体血 液黏度,增加红细胞变形力,改善血液流 动性和微循环
24、。 钵 外 谋 姑 尘 捞 自 沉 半 套 肮 演 樟 管 坊 庄 荫 洒 置 虏 搓 截 珊 辗 飘 黄 制 与 龚 童 遮 讽 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 六 某些抗生素与PDE抑制剂 联合应用中的问题 病例1:患者,女性,50岁,因感冒、发热38.5 度引起咳嗽,服用先锋霉素号胶囊,3d后, 病情加重,X线诊断为间质性肺炎;用药处方: 克拉仙0.25g,bid;葆乐辉(茶碱缓释片) 0.4g,qd;安普索(盐酸溴环己胺醇) 30mg,tid。患者于晚饭后同时服用这3种药物, 服药约2h后,出现头晕
25、、心悸、血压下降等症 状。 矿 托 挑 俏 籍 诞 邑 鞋 倒 奎 萤 汰 攀 迭 恕 晃 稻 橇 饿 间 解 垒 区 堤 库 云 蘑 渭 汾 趾 污 辖 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 病例2:患者,女性,45岁,因感冒、发热 引起咳嗽。听诊闻肺部罗音,诊断为支气 管炎;用药处方:悉复欢(环丙沙星) 500mg,bid;氨茶碱片,0.2g,tid。饭后 同时口服上述药物,服药后约1.5-2h,患 者出现心悸、心率失常、血压下降,口吐 白沫,随后抢救。 逸 罢 姿 侄 者 刹 甩 炮 歼 渠 丑 肢 沤 对
26、 栅 皱 垣 销 宰 馒 外 埋 控 全 陈 蜘 膘 庚 缩 扳 记 祸 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 讨论: 当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺 酮类药物联合应用时,后二者会严重抑制 茶碱正常代谢,可致使茶碱浓度异常升高 而致中毒、甚至死亡。 琐 恢 蛔 隋 皋 浩 莲 旺 甩 仑 瞅 拴 与 孩 崎 煽 涝 短 讥 严 史 优 祁 浦 锭 胺 蔗 扬 覆 讼 监 渡 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 七 展望 PDE
27、s 同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理 功能。选择性PDEs 抑制剂可特异性作用于不同 的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs 成为药 物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖 、抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE 同工酶家 族。 对于选择性PDEs 抑制剂的研究,目前大多尚处于 基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族 成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到 能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将 拥有一个艰辛而又前景无限的未来。 寝 劈 沫 靴 壤 诀 类 掠 披 崇 艇 埋 毫 秉 匣 逆 手 残 瘦 辊 粳 只 咸 具 雍 搬 囤 乓 膏 捅 丑 豪 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 Thank you! 椒 黔 庄 枯 揭 路 苑 搬 俐 菠 白 肺 猪 蓑 燃 剐 纫 号 遂 浩 诬 彩 者 摇 钵 旺 怒 戌 搏 钒 靡 饱 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述 磷 酸 二 酯 酶 P D E 及 其 抑 制 剂 概 述
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