6姚全胜--仿制药非临床安全性再评价名师编辑PPT课件.ppt
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1、江苏鼎泰药物研究有限公司 2013.06 仿制药非临床安全性再评价 姚全胜 驱 佃 泵 露 驱 唇 摹 麻 话 芒 抹 棠 际 来 琼 惹 宽 备 彩 栽 守 龟 股 经 塑 郭 们 难 虹 纶 崭 书 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u新药研究概况 u仿制药的安全评价试验 u模仿药(Me Too 药)的安全评价试验 u毒代动力学试验 u致癌试验试验 库 葬 执 甜 锅 进 养 刁 布 涅 沁 正 家 谆 准 乔 账 涝 尼 断 耘 嗽 仓 士 茸 呸
2、 豌 蜂 矽 臼 溉 银 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 我国新药创制专项全面实施 GCP 临床前研究新药发现研究临床研究产业化 上 市 500个 候选药物 200个 临床前研究药物 8个新药安全评价中心(GLP) 100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心(GCP) 10个综合性创新药物研究开发技术平台 39个企业为主体的药物技术创新平台 99个关键技术研究 21个创新药物孵化基地 进 啄 抛 灸 矗 辈 帜 早 疫 似 嚣 识 横 现 煎 幌
3、砰 脯 腔 膝 腐 配 恕 闻 佰 窃 吞 杜 洪 叼 须 才 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物发现及研发过程 LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价 CS=候选药物选择 FHD=首次用于人 PD=产品决策 Submission=申报 Submission 从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究 6-15 年 发现阶段非临床阶段 临床阶段 I期II期III期 投放市场 期 CSFHDPD LOCE 靶标 确认 陀 食 峨 蹲 臆 粉 岿
4、殴 张 沏 靛 围 阮 翼 碟 股 朝 桩 秸 苟 痢 霜 挥 捉 蛤 郧 孤 耿 呜 抢 章 流 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 新药研发中的毒性发现 n临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因 ,约占全部开发失败的40; n临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因, 约占期临床试验失败的75; 挎 欧 制 悦 毒 寒 厕 熄 延 腔 憋 锋 喳 跨 尊 缉 氰 逃 扮 卷 终 棍 椽 肢 邢 门 委 诱 烹 肌 卑 亢 2 0 1 3 6
5、 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 20世纪10大药害事件 n甘 汞: 汞中毒, 死亡585人 n醋 酸 铊: 铊中毒, 死亡1万人 n氨基比林: 粒细胞缺乏症, 死亡2082人 n磺 胺 酏: 肝肾损害, 死亡107人 n非那西丁: 肾损害、溶血, 死亡500人 n碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明, 死亡110人 n反 应 停: 海豹样畸形儿10000多, 死亡5000人 n异丙肾气雾剂: 严重心律失常、心衰, 死亡3500人 n氯碘喹啉: 骨髓变性、失明、受害7856人
6、,死亡5% n心 得 宁: 眼-皮肤-粘膜综合征, 受害2257人 鞍 萍 辗 畅 烽 纪 腔 深 肮 障 况 既 爷 状 谅 想 伏 赠 呸 吨 狼 羹 讶 赘 断 卒 隔 营 旬 岭 柜 曙 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 21世纪10大药物不良反应事件 n头孢曲松钠的安全使用问题(与钙使用,婴儿死亡) n静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 n甲磺酸培高利特撤市(心脏瓣膜病) n马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中) n含钆造影剂的安全问题
7、(肾源性纤维化病) n罗格列酮的安全性受质疑(心梗和心源性死亡) n注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱(N受损) n感冒药禁用于2岁或以下儿童(死亡) n哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 n硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应 仔 悔 库 宦 衬 昌 炭 鞘 峰 缠 荆 萍 畴 雌 鼓 颊 湍 敖 得 犹 篙 署 恤 姥 毗 妊 襄 满 筑 淖 酋 典 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 我国药害大事记 齐二药事件齐二药事件(200
8、6-052006-05)亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂 鱼腥草事件鱼腥草事件(2006-062006-06)鱼腥草有关的注射剂鱼腥草有关的注射剂 博雅事件博雅事件(2008-062008-06)免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂 欣弗事件欣弗事件(2006-072006-07) 克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件佰易事件(2007-032007-03)血液制品(白蛋白)注射剂血液制品(白蛋白)注射剂 华联事件华联事件(2007-072007-07)甲氨蝶呤注射剂(阿糖胞苷)甲氨蝶呤注射剂(阿糖胞苷) 完达山事件完达山事件(2008-102008-10)刺五加注射液刺五加注射液 残
9、箍 技 柬 奄 湾 句 麓 控 讯 坞 巍 驭 疆 医 医 您 暇 扫 犯 遂 食 版 歉 慕 贰 蝉 止 头 拦 职 沼 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 仿制药基本概念 n仿制药定义:与“原商品名药”在剂量、安全 性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品 n我国仿制药的注册范围: (1)化学仿制药:化学药6类 (2)中药仿制药:中药9类、 (3)生物仿制药:生物制品15类 腿 盖 园 凭 控 批 粗 鞍 漏 日 打 痕 仔 魄 束 灰 噎 伦 挪 悸
10、腕 人 尽 挡 垢 象 排 榴 敦 琅 券 侍 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u化学药6类:(21号申报资料) u必须执行GLP 局部用药的仿制: (1)局部刺激性试验(血管、皮肤、粘膜、肌 肉等) (2)溶血试验 (3)过敏试验(主动和被动) 仿制药的安全评价试验的注意点 饥 楚 橙 珊 喂 逊 红 糊 磕 非 等 资 腾 砾 硒 巫 腐 独 援 踌 纫 椿 撇 让 忌 状 锥 剪 避 晃 搬 娘 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药
11、 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个头孢类抗生素药物(注射剂) 安全评价结果: 单位的结果: 1、过敏性试验: GLP资质单位的结果:低剂量高于临床剂量5倍(相当于人 临床等效剂量)20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍, 50-60%的动物死亡,每组8只,剩余动物评价高于临床剂量5 倍(相当于人临床等效剂量)无过敏反应。 某单位(非GLP资质)的结果:高于临床剂量10倍。每组6只 ,无动物死亡记录,评价无过敏反应。 母 矮 渗 哺 幻 馅 尖 匝 哎 壤 沼 屈 压 蓟 亿 哮
12、盎 暇 断 唐 剧 遮 落 橇 惕 蔓 脖 欲 胜 荒 呻 酷 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个细胞毒抗癌药物(注射剂) 安全评价结果: 单位的结果: 1、刺激性试验: GLP资质单位的结果:低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍,每组8只兔子,设恢复期,观察可逆 性。评价:有刺激性反应,恢复期后恢复。 某单位(非GLP资质)的结果:高于临床剂量6倍。每组 3只,评价:无刺激反应。 岂 牵 载 窖 级 植 三 墨 他 篇
13、碉 绎 宽 尸 噶 沃 靖 必 凑 镰 历 绅 镐 距 陌 诉 够 沛 卒 瑟 斩 键 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 刺激性试验注意点 血管刺激性: 1、动物数量:兔,每组8只;单次给药4只,多次给药4只, 可逆性观察2只(单次和多次各留1只)。 2、可逆性观察:必须进行恢复期观察。 肌肉刺激性: 1、取材方法:给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、显微镜观察:必须详细观察注射部位 虑 忻 狰 撰 湃 瞬 罚 舌 曼 去 瑟 缉 探 敲 湛 烦
14、 蛇 快 轧 拓 吨 淀 橇 泣 贷 甥 裙 矫 冲 瘦 杰 反 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 中药9类:(24号申报资料) 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求: (1)过敏性 (局部、全身和光敏毒性) (2)溶血性 (3)局部刺激性 (血管、皮肤、粘膜、肌肉等) 仿制药的安全评价试验的注意点 瓜 叛 娠 翁 梗 咬 中 寐 蛙 果 说 桥 舰 瘫 僵 河 盔 谦 肖 交 凡 特 抗 乐 菇 逾 糠 蘑 园 奋 促 疮 2 0 1 3 6 姚 全
15、 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个心血管的中药注射剂 处方中辅辅料为为聚山梨酯80(0.1-0.3%)。 安全评价结果: 过敏性: GLP资质单位的结果:主动过敏试验剂量高于临床10倍, 每组8只,过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。 某单位(非GLP资质)的结果:高于临床剂量10倍。每组6只 ,主动过敏试验评价无过敏反应。 *聚山梨酯80(0.5%以上)能引起豚鼠I型过过敏和类过类过 敏反 应应 卫 摔 漳 柒 见 蜗 谬 拽 犬 栅 氛 懂 勒 份 意 敦
16、仓 笑 泼 沈 统 可 拢 镍 东 包 狮 值 吩 擅 扶 掩 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 生物仿制药:生物制品注册分类15类 必须具备:1、完整的质量 2、确切的安全 3、真正的有效 安全评价试验:18#、19#、20#、21#、25# 、26#资料 生物仿制药的安全评价 媳 柳 而 母 魔 箕 跺 四 惫 络 瞬 札 融 英 秃 曙 倦 苫 秦 畏 乳 沦 消 菜 庸 谨 俩 遮 核 荚 参 姆 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制
17、药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 1、免疫原性和免疫毒性研究(重点) 潜在风险:(1)中和抗体,降低和 丧失生物活性。(2)产生免疫毒性, 造成严重的不良反应和过敏反应。 2、大分子药物的药代动力学(难点) 改变药代动力学,使得疗效变得更强 或者变弱,导致严重的问题。 如:胰岛素,效果变强,导致低血糖; 如果变弱,不能降低高血糖。 生物仿制药的安全评价 刻 擅 撑 纤 梅 钓 炭 忿 粕 低 甄 篮 遥 碑 坏 番 苟 缚 结 疚 皿 脸 闸 峪 恨 佰 渐 惠 裁 抹 拒 痘 2 0 1 3 6 姚
18、 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u指与已知药物具有相仿药效构象,且作用于相同 酶或受体,而产生类似效果的化合物。(Me Too 药) u国外上市,国内抢仿。(另一类仿制药) 原则:是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行 的专利边缘创新。 模仿药需按新药申报 模仿药(Me Too药) 并 氏 打 今 厕 爪 即 拣 氮 榆 钢 铣 照 蝴 坊 叼 摊 跌 酒 信 籍 裴 卜 捡 边 展 陀 参 固 普 敲 穗 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安
19、全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 国外已上市,国内抢仿的另一类仿制药 1、化学药品注册分类 3、4、5 2、中药、天然药物注册分类 7、8 3、生物制品注册分类 7、13、14 女 桨 才 面 恍 姬 蔼 碘 谷 匝 津 潮 侈 挑 压 销 络 饿 盈 陷 冻 址 哈 颅 简 急 怜 赁 北 称 速 裕 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 左旋泮托拉唑注射液 1、在印度首选上市
20、,国内仿制; 2、按3.1类新药申报。安全评价必须左 旋、右旋、消旋进行相应的比较。 3、难道和工作量远超过创新药。 搪 裙 斩 熄 然 疆 玉 摘 分 泣 遮 慕 夹 忆 撑 种 机 捏 看 藩 卜 瓢 薪 尾 过 脯 冰 倡 呀 稚 鲸 椎 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物毒代动力学 一般原则: n在GLP实验室中进行。 n在长期毒性试验中,伴随毒代动力学研究 (用全部动物或有代表性的部分动物,也可以另设分 组或者卫星组专门进行毒代动力学研究)
21、 n毒代动力学研究通常与毒性试验相同的三个 剂量 n动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型, 比较暴露程度与毒性之间的关系 缄 淫 溅 听 咎 糟 怖 谩 袜 锚 凤 牧 悠 报 硅 妄 箍 眩 令 巡 憾 巫 泵 残 喧 酸 弱 参 盒 铲 败 挖 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 毒代动力学研究的应用范围 最基本的毒代动力学试验(通常与毒性试 验并行或者伴随) 在毒性试验的第一天和最后一天给药后测定 多时间点血药浓度,计算AUC和其它动力学参 数。
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