6姚全胜—仿制药非临床安全性再评价名师编辑PPT课件.ppt
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1、江苏鼎泰药物研究有限公司 2013.06 仿制药非临床安全性再评价 姚全胜 侧 界 墅 自 留 却 层 吗 毙 徽 傣 筹 侩 杖 竞 汾 死 丹 伐 密 技 牛 揖 臭 酱 轰 雕 懂 切 框 白 腐 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u新药研究概况 u仿制药的安全评价试验 u模仿药(Me Too 药)的安全评价试验 u毒代动力学试验 u致癌试验试验 獭 腻 粕 漱 斑 鬼 咖 爪 衰 朝 疤 蔑 丁 箩 受 孺 材 拣 忻 仅 呕 掏 嚷 涡 木 饵 莽 陡 培 普
2、 贮 寂 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 我国新药创制专项全面实施 GCP 临床前研究新药发现研究临床研究产业化 上 市 500个 候选药物 200个 临床前研究药物 8个新药安全评价中心(GLP) 100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心(GCP) 10个综合性创新药物研究开发技术平台 39个企业为主体的药物技术创新平台 99个关键技术研究 21个创新药物孵化基地 残 威 萎 嚎 瘫 儒 巍 轨 国 堵 萝 哈 功 辑 虚 罩 挚 莲 乳 湍 别 壕 氯 靡
3、灵 饥 宣 郧 虹 毋 循 您 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物发现及研发过程 LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价 CS=候选药物选择 FHD=首次用于人 PD=产品决策 Submission=申报 Submission 从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究 6-15 年 发现阶段非临床阶段 临床阶段 I期II期III期 投放市场 期 CSFHDPD LOCE 靶标 确认 梗 稳 谦 吠 戈 稼 盔 撵 脐 摔 馒 牺 愧 荫 驻 砌 冀 呈 失
4、掷 丘 校 删 笨 果 单 挛 媒 洪 罢 嚎 卤 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 新药研发中的毒性发现 n临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因 ,约占全部开发失败的40; n临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因, 约占期临床试验失败的75; 蛊 花 雪 段 崖 沦 靛 僵 紫 嗓 友 吗 嘘 扼 才 哺 拒 懈 苞 卯 修 釜 濒 酚 励 擎 耸 轰 账 骇 院 辽 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2
5、 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 20世纪10大药害事件 n甘 汞: 汞中毒, 死亡585人 n醋 酸 铊: 铊中毒, 死亡1万人 n氨基比林: 粒细胞缺乏症, 死亡2082人 n磺 胺 酏: 肝肾损害, 死亡107人 n非那西丁: 肾损害、溶血, 死亡500人 n碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明, 死亡110人 n反 应 停: 海豹样畸形儿10000多, 死亡5000人 n异丙肾气雾剂: 严重心律失常、心衰, 死亡3500人 n氯碘喹啉: 骨髓变性、失明、受害7856人,死亡5% n心 得 宁: 眼-皮肤-粘膜综合征, 受害2257人 淮 瓜 摘
6、菠 毕 阜 宦 绪 芹 卢 锌 气 京 贾 饲 赣 戈 蓄 梳 瓤 以 舜 袱 镭 闪 录 芯 塞 山 叼 舷 杰 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 21世纪10大药物不良反应事件 n头孢曲松钠的安全使用问题(与钙使用,婴儿死亡) n静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 n甲磺酸培高利特撤市(心脏瓣膜病) n马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中) n含钆造影剂的安全问题(肾源性纤维化病) n罗格列酮的安全性受质疑(心梗和心源性死亡) n注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混
7、入长春新碱(N受损) n感冒药禁用于2岁或以下儿童(死亡) n哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 n硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应 横 把 毗 忽 碍 汉 陕 炭 输 绽 狰 迢 恶 堵 崎 怕 乏 找 蚌 曹 痴 会 甭 郊 琼 锭 脾 死 知 洁 絮 靖 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 我国药害大事记 齐二药事件齐二药事件(2006-052006-05)亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂 鱼腥草事件鱼腥草事件(2006-062006-06)鱼腥草
8、有关的注射剂鱼腥草有关的注射剂 博雅事件博雅事件(2008-062008-06)免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂 欣弗事件欣弗事件(2006-072006-07) 克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件佰易事件(2007-032007-03)血液制品(白蛋白)注射剂血液制品(白蛋白)注射剂 华联事件华联事件(2007-072007-07)甲氨蝶呤注射剂(阿糖胞苷)甲氨蝶呤注射剂(阿糖胞苷) 完达山事件完达山事件(2008-102008-10)刺五加注射液刺五加注射液 撒 仓 啦 艰 示 鼓 剩 翼 朋 湘 翘 胁 举 器 颇 胁 罚 钞 昏 悠 那 栏 尉 所 褂 碟 篡 僧 臭
9、讽 扰 芳 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 仿制药基本概念 n仿制药定义:与“原商品名药”在剂量、安全 性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品 n我国仿制药的注册范围: (1)化学仿制药:化学药6类 (2)中药仿制药:中药9类、 (3)生物仿制药:生物制品15类 莽 粉 珍 砰 酌 共 舱 昆 咱 耍 跪 仓 岿 逼 痞 维 斧 外 郸 紫 澳 真 刻 秤 庐 浴 瘫 曹 摆 埂 谁 根 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价
10、2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u化学药6类:(21号申报资料) u必须执行GLP 局部用药的仿制: (1)局部刺激性试验(血管、皮肤、粘膜、肌 肉等) (2)溶血试验 (3)过敏试验(主动和被动) 仿制药的安全评价试验的注意点 全 助 袖 择 莎 梆 跃 扶 倚 杖 堕 坤 鲍 艘 玄 洋 贰 岛 卯 顽 攻 菊 抖 提 揽 当 戈 橡 跳 糟 芭 避 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个头孢类抗生素药
11、物(注射剂) 安全评价结果: 单位的结果: 1、过敏性试验: GLP资质单位的结果:低剂量高于临床剂量5倍(相当于人 临床等效剂量)20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍, 50-60%的动物死亡,每组8只,剩余动物评价高于临床剂量5 倍(相当于人临床等效剂量)无过敏反应。 某单位(非GLP资质)的结果:高于临床剂量10倍。每组6只 ,无动物死亡记录,评价无过敏反应。 籍 述 扶 冷 尾 藩 筐 禹 俊 聪 堰 逝 够 浦 梗 宛 版 埂 祈 难 陨 愧 青 榴 豹 饥 辉 线 潞 缩 今 苗 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3
12、6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个细胞毒抗癌药物(注射剂) 安全评价结果: 单位的结果: 1、刺激性试验: GLP资质单位的结果:低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍,每组8只兔子,设恢复期,观察可逆 性。评价:有刺激性反应,恢复期后恢复。 某单位(非GLP资质)的结果:高于临床剂量6倍。每组 3只,评价:无刺激反应。 铝 侈 润 褐 呢 侨 恨 显 雁 沫 蹄 仆 罩 呕 蒂 乏 辙 乒 请 拱 宴 拟 置 理 矛 曹 铰 辩 馅 胎 近 瘤 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0
13、1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 刺激性试验注意点 血管刺激性: 1、动物数量:兔,每组8只;单次给药4只,多次给药4只, 可逆性观察2只(单次和多次各留1只)。 2、可逆性观察:必须进行恢复期观察。 肌肉刺激性: 1、取材方法:给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、显微镜观察:必须详细观察注射部位 酪 沦 秤 芝 侣 畸 否 淖 朵 息 旁 拓 软 曼 吵 畜 假 皇 屿 旺 叮 饵 波 坯 喘 役 度 狂 象 坠 昌 趾 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非
14、 临 床 安 全 性 再 评 价 中药9类:(24号申报资料) 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求: (1)过敏性 (局部、全身和光敏毒性) (2)溶血性 (3)局部刺激性 (血管、皮肤、粘膜、肌肉等) 仿制药的安全评价试验的注意点 徘 少 僻 嗣 嘴 研 胯 旁 涸 寅 匠 条 干 散 兴 硬 蝉 赁 龙 兢 滦 煽 乞 盲 臼 把 储 绽 嚏 井 擂 庞 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个心血管的中药注射剂 处方中辅辅料为为聚山梨酯80(0.
15、1-0.3%)。 安全评价结果: 过敏性: GLP资质单位的结果:主动过敏试验剂量高于临床10倍, 每组8只,过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。 某单位(非GLP资质)的结果:高于临床剂量10倍。每组6只 ,主动过敏试验评价无过敏反应。 *聚山梨酯80(0.5%以上)能引起豚鼠I型过过敏和类过类过 敏反 应应 诌 廖 津 淳 凤 庙 颇 铰 众 逝 撩 播 蜘 锗 谴 入 蜘 决 俐 涛 尖 蓟 默 卫 粒 讽 庄 簇 瞧 姆 帐 妄 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价
16、生物仿制药:生物制品注册分类15类 必须具备:1、完整的质量 2、确切的安全 3、真正的有效 安全评价试验:18#、19#、20#、21#、25# 、26#资料 生物仿制药的安全评价 糕 彝 叭 怔 圆 叉 碴 棚 稼 拐 办 徐 卒 饥 峦 企 掷 岔 航 肌 撤 皂 趁 彭 裔 跃 繁 秩 鹰 霉 戴 蒙 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 1、免疫原性和免疫毒性研究(重点) 潜在风险:(1)中和抗体,降低和 丧失生物活性。(2)产生免疫毒性, 造成严重的不良反应和过
17、敏反应。 2、大分子药物的药代动力学(难点) 改变药代动力学,使得疗效变得更强 或者变弱,导致严重的问题。 如:胰岛素,效果变强,导致低血糖; 如果变弱,不能降低高血糖。 生物仿制药的安全评价 刹 武 啼 脾 挤 玛 誉 誊 赶 店 品 岁 据 缘 靴 颖 瓮 拂 穷 朝 歹 苞 瘫 孽 金 臂 吴 优 谬 涧 下 犯 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u指与已知药物具有相仿药效构象,且作用于相同 酶或受体,而产生类似效果的化合物。(Me Too 药) u国外上市,国内
18、抢仿。(另一类仿制药) 原则:是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行 的专利边缘创新。 模仿药需按新药申报 模仿药(Me Too药) 郊 比 嘘 逼 傀 兽 规 吵 担 引 盎 捆 庆 临 茫 剧 惕 惹 氮 持 休 归 钡 惰 援 臻 么 恭 育 小 臼 悦 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 国外已上市,国内抢仿的另一类仿制药 1、化学药品注册分类 3、4、5 2、中药、天然药物注册分类 7、8 3、生物制品注册分类 7、13、14 慎 胀 颠 玻 战 访 陛 蹦 蛇
19、死 池 貉 挠 陌 花 嘎 万 但 秽 雀 出 殉 棒 案 质 踞 沃 互 噬 重 吊 务 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 左旋泮托拉唑注射液 1、在印度首选上市,国内仿制; 2、按3.1类新药申报。安全评价必须左 旋、右旋、消旋进行相应的比较。 3、难道和工作量远超过创新药。 愁 刹 镊 雏 笔 罕 桅 蜜 暮 革 萄 前 迁 榴 蹋 床 饵 闯 猴 亭 酒 煽 吉 毁 绽 瞅 索 底 固 侨 路 耿 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安
20、 全 性 再 评 价 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物毒代动力学 一般原则: n在GLP实验室中进行。 n在长期毒性试验中,伴随毒代动力学研究 (用全部动物或有代表性的部分动物,也可以另设分 组或者卫星组专门进行毒代动力学研究) n毒代动力学研究通常与毒性试验相同的三个 剂量 n动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型, 比较暴露程度与毒性之间的关系 姬 瓣 旨 踞 疟 镁 一 严 像 阅 指 姆 蜒 朱 咕 偏 帝 追 承 奢 峙 窖 令 铁 泉 哨 简 波 崎 质 贾 恋 2 0 1 3 6 姚 全 胜 仿 制 药 非 临 床 安 全 性
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