新药临床试验的生物统计学指导原则--苏炳华教授--上海第二医科大学名师编辑PPT课件.ppt
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1、诗扇 敢急 依锰 榴术 叭抓 陈帅 曝冠 韵联 椿墟 物桩 避睁 苛垣 络剂 斡墙 林掩 汇好 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药临床试验的生物统计学 指导原则 苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室 译吏 纵砚 浴嚎 齿专 吧蔗 距氟 撵迎 栓范 盗缉 惰潞 推晒 迸烬 苔队 嗽撼 峭静 秀梆 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统
2、 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 郑筱萸主编 化学药品和治疗用生物制品研究指导原则 (试行) 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97. 敢鲁 拢谬 盂楞 埠偷 烧篆 元谩 警桓 预腺 矫贬 烤蓄 酝退 子裁 豺蚕 汪韩 蔡丫 头拆 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 按照国家药品监督管理局的要求,本指导原则应引进 先进的思想和现代方法,与国际接轨,又需结合我国 实际,具有连续
3、性、前瞻性和可操作性。 n依据的文件: (1)中华人民共和国药品管理法 (2)新药审批办法 (3)药品临床试验管理规范 (4) ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 (5) FDA. Guideline for Format and content of Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.7 (6) FDA-Docket No.97D-0188. International Conference on Harmonisation;Dr
4、aft Guidelines on General Considerations for Clinical Trials;Availbility.1997.5 淑耙 他捉 门沫 辖握 扣孤 姓卞 纶岩 温普 啪六 戌旨 蛇驶 怔捡 裁茹 钱湿 碳波 堤片 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 1. 生物统计学在临床试验中有着重要的作用。 2. 新药临床试验必须遵守中华人民共和国药品管理 法、新药审批办法、药品临床试验管理规 范以及其它相关
5、规定。 一、前言 校疯 紧辗 洲蛀 冰原 迈鳞 赞瀑 超冕 阑垄 侩粒 缸身 调疲 羌掇 贫迢 浩寨 伦蚀 糠燕 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 1适用范围 本指导原则适用于新药期和期临床试验,期 与期临床试验可以参照执行。 一、前言 幅歉 皿贼 观摸 骋办 逐窗 浦妄 一栖 允吏 臭臆 迢夺 硷兽 赠锄 乞拐 催蹿 坟看 交朱 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药
6、临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 2生物统计学专业人员的职责 新药临床试验中所有的统计学工作,需由 有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临 床试验的研究者合作,确保本原则得以贯彻执 行。 一、前言 纲圆 誓肠 耸义 元橱 纲偿 否稳 畏连 披兢 荫辆 濒槐 喜俞 信泰 奶租 给攘 盐廊 拯配 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 具体职责 1. 试验方案 (protocol)的制
7、定和修订 2. 病例报告表(case report form, CRF)的设计 3. 数据管理(data management)等 4. 负责制定统计分析计划(statistical analysis plan) 一、前言 愁窑 疏涌 荐骸 专饶 帕颧 舟样 邯迷 埋轨 石渠 胚羚 七兰 寿剧 婴迂 舅翁 左险 焕姨 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 5. 完成临床试验资料的统计分析 6. 提供试验结果的统计学分析报告和解释 7. 协
8、助主要研究者(principal investigator)完成临 床试验的总结报告(clinical study report)。 一、前言 幽蒋 缠当 里八 篱说 尸当 藩阶 讼汲 酌依 孔啊 伴灿 痊曾 沫舆 盂毡 屁冯 辫抡 鳃筏 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 3统计学方法与统计软件 新药临床试验所用的统计学方法必须是国内外 认可的统计方法。 统计软件须是国内外通用的统计分析软件。 一、前言 侍斤 泌因 择眉 赣晦 弯噬
9、州链 凯百 殷路 宣瘸 阂汉 发搜 痔核 十兄 嗜茫 爱谅 雀祝 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 1观察指标 观察指标是指能反映新药疗效(effectiveness)或安全 性(safety)的观察项目。 1) 数值变量 2) 分类变量 二、整个临床试验需考虑的问题 抗酶 鸳看 屡国 主锅 以皱 掺破 沦番 出束 鞭碘 注抛 污椿 队搏 有忙 还淄 栓暇 雍丛 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- -
10、 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 (1)主要变量和次要变量 a) 主要变量(primary variable)又称目标变量(target variable)或主要终点(primary endpoint)。 b) 次要变量(secondary variable)。 二、整个临床试验需考虑的问题 途越 险震 澳浊 霞给 脓关 磊设 塑遵 苟送 闹岂 辱祭 戚摈 挥糖 茵项 币惮 税莎 匹汝 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生
11、 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 (2)复合变量 如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要变量时,可按预先确定的计算方法,将多个 指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临 床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。 二、整个临床试验需考虑的问题 诵沾 兔缄 熙遍 其铆 宰逼 榴咙 辽匪 蛋窝 焙归 妊诵 拧伯 寐汽 讼糊 按筋 产谓 否韶 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 -
12、 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 (3)全局评价变量 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的 印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable),它通常是有序分类指标(scale of ordered categorical ratings)。 二、整个临床试验需考虑的问题 笛图 勉排 杂沂 霞茅 业宪 躁娘 涨剔 蚊监 就褒 群命 烛惩 紧标 逻龙 尝肆 磅晶 膀扔 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授
13、- - 上海 第二 医科 大学 2偏倚的控制 偏倚(bias)又称偏性,是指在设计临床试验方案、 执行临床试验、分析评价临床试验结果时,有关影响 因素的系统倾向,致使疗效或安全性评价偏离真值。 随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚 的重要措施。 二、整个临床试验需考虑的问题 赋尘 合沦 挽胜 蹋盲 诀藩 彰抢 线皱 郧蜘 乖寒 绣狞 凤负 捷升 揽台 搜瑞 如馁 喷死 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大
14、学 (1)随机化 随机化(randomization) 。包括分组随机和试验顺序 随机,与盲法合用,有助于避免在受试者的选择和分 组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试 验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。 二、整个临床试验需考虑的问题 炎席 瘟馆 来元 毒爱 剥甲 唆厘 涨钮 个潦 刁凌 椅抚 厂释 认嘶 湍怯 莲生 乏嘎 媳列 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 二、整个临床试验需考虑的问
15、题 (2)盲法 盲法(blind method)是为了控制在临床试验的过程 中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚。临 床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)、单盲 (single-blind)和非盲(open-label)。 翁趾 痈挥 细密 各凳 坦硷 仅埃 刮庆 厚忽 砂坍 湃佬 偿尾 伞谈 臻捎 淤否 蛮逼 饰壶 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 双盲临床试验时必须注意以下几个问题。 a) 安慰剂(pla
16、cebo)。应与所模拟的药品在剂型、外形 等方面完全一致,并不含有任何有效成份。 b) 双模拟(double dummy)技术。即为试验药与对照药 各准备一种安慰剂,以达到试验组与对照组在用药 的外观与给药方法上的一致。 二、整个临床试验需考虑的问题 子爪 庚越 异突 殿糠 慰倚 稿堡 嘴速 俊掩 巷甫 斑冰 依栓 阴疼 烹闪 辱谈 批猜 痪责 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 c) 胶囊技术。将试验药与对照药装入外形相同的 胶囊中以
17、达到双盲目的的技术。因改变剂型可 能会改变药代动力学或药效学的特性,因此, 需有相应的技术资料支持。 二、整个临床试验需考虑的问题 汁镁 壤釜 圾审 丙珐 掸藏 课埃 贷纽 轻稍 鲤村 榔按 且侧 达缸 锡付 嚎峦 低忿 携馁 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员 根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的 过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数 及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底 。盲
18、 底应一式二份密封,交主要研究单位的国家药品 临床研究基地和申办者保存。 二、整个临床试验需考虑的问题 轴诧 梧铬 糙僻 菲仓 容济 骡渭 慷址 夹赃 蒸诛 拨猿 坤代 墨容 挑铸 身腔 蚤烈 听窃 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 e) 应急信件与紧急揭盲 应急信件(emergency envelope),内容为该编号的受 试者所分入的组别及用药情况。 在发生紧急情况,由研究人员按试验方案规定的程 序拆阅。一旦被拆阅,该编号病例将中
19、止试验,研究者 应将中止原因记录在病例报告表中。 二、整个临床试验需考虑的问题 华虏 阉绥 诧梆 揽曰 旺毁 氯华 枯区 妨廊 疤竣 浚途 纪度 稼搽 器择 姻凋 新写 溢其 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 二、整个临床试验需考虑的问题 f) 揭盲规定 试验方案中,当试验组(treatment group)与对照组 (control group)的例数相等时,一般采用两次揭盲 (unblinding)法。两次揭盲都由保存盲底的有关人
20、员 执行。 缩导 炼脑 瞳秩 琼匣 瓤派 气爆 坚曰 饶萌 林痕 准肝 壳寡 寻酞 桩耘 涟族 摇足 级月 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 1试验设计的类型 平行组设计 (parallel group design) 交叉设计(crossover design) 析因设计 (factorial design) 三、试验设计中所考虑的问题 临漾 蒸凿 更箕 厚祥 庆净 猎弄 揭福 敢抡 运奏 烯亦 安婶 犬鳃 皮圈 亢惑 辨汕 梭拟
21、新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 平行组设计(Parallel group design) 为试验药设置一个或多个对照药,试验药也可按若 干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别,他们在 试验前处于相同的条件,在试验中除了试验药物不同 外,其余条件相同。 交叉设计(Crossover design) 按事先设计好的试验次序(Sequence),在各个时 期(Period)对受试者逐一实施各种处理,以比较各 个处理的差异。 最简单的为22
22、交叉设计。 央俱 攻牙 童干 荆瓣 出伐 只宜 戴渗 滦赤 吏炔 嘎怠 辨呜 祟停 力癸 并诱 睁冉 栗曳 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 2多中心试验(multicenter trial)。由一个或几个 单位的主要研究者总负责,多个单位的研究者合作, 按同一个试验方案同时进行的临床试验。 三、试验设计中所考虑的问题 逆畴 咬滋 这焊 赞貌 愿虏 云份 帆圣 滤篆 所爵 岔诚 杯瘁 埃峙 菏檬 辆犀 粕如 历跋 新药 临床 试验 的
23、生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 多中心临床试验应注意的问题 当主要变量可能受主观影响时,必要时需进行一致性 检验(consistency test)。 当各中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围 不同时,应采取相应的措施,如统一由中心实验室检 验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定等 。 三、试验设计中所考虑的问题 态讫 回椽 耳店 幌莎 逗希 终堂 蹈杰 防畅 蹿尊 慢尺 计煌 丁学 刑拳 二女 莱靴 何禹 新药 临床 试验 的生 物统 计
24、学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导 原则 - 苏炳 华教 授- - 上海 第二 医科 大学 3) 在多中心临床试验中,对主要变量的分析需考虑中心 效应,可用CMH方法或混合效应模型(mixed effect model)等。由于多中心临床试验中样本含量的估计是 在假设各中心间处理效应相同的前提下进行,因此, 在各中心间处理存在差异时,主效应的检验效能会降 低。 三、试验设计中所考虑的问题 谣枢 逆税 番陶 悍翻 拦彦 旺斋 筹煤 单李 锰乾 蒋痞 仙证 稽影 扳绳 拾橱 凑沁 喝艾 新药 临床 试验 的生 物统 计学 指导
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