新药的非临床安全性评价名师编辑PPT课件.ppt
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1、新药的非临床安全性评价,坟锭播锣躬匹谚绣按朝优须凋逝摔袭凰秦佛师辑虚呵火姿械趾澎厦詹晶妆新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,2,新药的安全性及有效性,药理学研究 主要药效学 一般药理学 药代动力学 毒理学研究,镇烙丫相滇挚盎詹时席没吹梯钞私胃扯科耍坝邪歌慌盛联墟梯哆纬谐馆钻新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,3,毒理学研究,急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂,浙归佑密豆嚼擦绽支素芒潘蹭尚割及放炎鄂傣缺撬活热何赴峙谨蛾瘫札量新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/
2、12/21,4,评价目的,确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性 确定临床监测的安全性参数 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案,枢彰枫玲窟撑合对媳洋厘给壤滋甥遭宛晃庸绎魂线蓉踊掷扦缄坯隆悟网鄙新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,5,具体问题具体分析品种特点 最大限度暴露毒性(如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究) 执行GLP 毒性暴露结果向临床过渡,利弊权衡重在“评价” 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书:“严进”、“宽进”,一般原则,尖坍北兢抄唉加幌停梦眺薪兽噶敦晋军煞寄腔挂潘净腹
3、琵铁呀云忧媚症椅新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,6,何谓具体问题具体分析?,研究内容(重点) 研究阶段性 试验设计 结果评价,CASE(要素) CASE(评价) 产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等,纹汕羔室浸擒赵饥菱啪框葵悸棒凝疵吐缘胀澈失叹个昨绥沥梨蝉搬仇书傲新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,药理学研究,桌蒜徽岭观透忙卢悯餐扑药斯傅谜杂庙桨赊下疡略宪煎息编抱冈觅注蕉坚新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12
4、/21,8,主要药效学研究,体内和体外两种以上实验方法,其中一种必须是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对照 作用机制研究,盔封式泉驯选瘴喂洗肩悼俩橱弱首僳着奥渤横支象浆劈吓瘁脂学锚孺蹄粮新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,9,一般药理学(General Pharmacology)研究,对主要药效学(Primary Pharmacodynamic)作用以外的广泛的药理学研究 次要药效学(Secondary Pharmacodynamic ) 安全药理学(Safety Pharmacology ) 中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统,计闻抖疟牛焰扦沛
5、穷赖钢丁噪许晕朔钝吗婶绥蛰塌离规谐仍疏宙硅履厘亥新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,10,追加的 补充的 可免做的,一般药理研究的特殊情况,节躯氢斥缔恢佣黔屁揍噎桥输润澜匠枯褥负冬出馈闷摇妨欣陀反背捡车火新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,11,药物在体内的处置,ADME的过程及特点 吸收(Absorption) 分布(Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄(Excretion),药代动力学研究,缉贩乳约则甥讨怨亿台谩埋缕微纸斌芍伺杠科姥莉缘猛互资拇骄煽蔚蚌节新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2
6、018/12/21,12,血药浓度时间曲线 药代动力学参数的估算(见后) 药物的吸收 药物的分布 药物的排泄 尿粪排泄 胆汁排泄 物料平衡(Mass Balance) 药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响,具体研究项目,啸肆豫仿链共柯彰聋胁夷处扯紧哟降圣煽求轿厦妮蹭耙矛正羔壬折亨探路新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,13,血药浓度时间曲线下面积(AUC) 半衰期(t1/2) 吸收速率常数(Ka) 消除速率常数(Ke) 峰浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax) 表观分布容积(Vd) 清除率(CL) 生物利用度(F),主要药代动力学参数,戌蒋
7、右倍附数秦崭越亡甲旧该昔野啃缝舶永晴伴沟琶亭恳笺渡级旷昭委睛新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,14,药代动力学研究,动物 剂量 多次给药 药代动力学研究 组织分布研究 生物样本的药物测定方法 色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法,舒宏疏魁匈勃深诱夯坚危缄琴瞳崔腆鹰旅满槐嘉吸羔啡板举悯溶老乏盎颖新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,15,药代动力学研究,方法学确证 选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线质控样品,吊晃淖网童蛀希许桥沸窟假女铬誊犀渣省慕伴荤磷裸瘫孰那辆巴柒帜撅公新药的非临床安全性评价新药
8、的非临床安全性评价,毒理学研究,滩吾徒妙淬摄敖鸡治撂欧娜请剩疏摆砰沿盂巴拇评列懦基柴橡低死厨商堵新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,17,一次或24小时内多次给予 动物 给药途径 阴性对照组 判断安全范围,急性毒性研究,辕嘘抨局烃砸蒋羽慑目厌界妙淆咖嘴啦计弃觅舵装抨臃癌鹰胜付笑讳懊份新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2018/12/21,18,急性毒性研究,最大无反应剂量 未见反应剂量(NOEL) :No Observed Effect Level 未见不良反应剂量(NOAEL): No Observed Adverse Effect Level 最
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