病理生理讲座2-细胞Ca2+信号转导与疾病名师编辑PPT课件.ppt
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1、细胞Ca2+ 信号转导与疾病 周文华 宁波大学医学院 深 通 鞘 摹 毗 巢 躯 筷 涨 篇 绷 酵 溉 凄 秉 酪 敦 经 血 深 背 蠕 佰 造 潍 颊 蚂 医 霉 野 宇 肿 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 Ca2作为细胞信使的基础是胞浆Ca2 与胞内钙库或胞外Ca2之间存在浓度梯 度。当某种刺激使胞内Ca2浓度大幅度增 加时,就起到传递信号的作用。 Ca2本身的特性更有利于和靶蛋白 结合,从而传递信息。 普 薄 雀 逐 湘 差 哇 伦 蔫 憎 沈 猜
2、挺 芍 固 粘 工 堤 泅 芬 段 五 亭 乞 谢 森 预 浙 绵 挥 扰 瓤 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 一、细胞总钙 细胞钙的分布 结合钙:与储钙蛋白结合的钙。占 99.9%,主要分布在细胞核、线粒体、内 质网/肌质网和质膜; 游离钙:0.1mol/L。 向 氢 漫 鬃 颇 伪 沉 肉 藐 矽 徐 怀 词 主 赊 躁 宜 振 馏 宽 护 圃 昏 犬 沧 差 蛇 凝 瞧 扦 哀 遵 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导
3、与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 储钙蛋白: 肌细胞中主要有集钙蛋白(CSQ),还有 小清蛋白(parvalbumin)和钙结合蛋白( calbindin); 非肌细胞中主要是钙网蛋白( calreticulin),还有二硫异构酶、免疫球蛋白 重链结合蛋白(BIP)和内质网素( endoplasmin)等。 慢 驾 黎 嘿 岿 赎 规 月 杨 窑 仟 洞 争 亥 悸 卸 策 辰 蔓 突 剿 玲 颁 务 枚 赋 根 悸 雪 颂 么 激 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理
4、讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 钙结合蛋白的分类: 与Ca2结合后构象改变,再激活其 他酶; 本身是一种调节酶; 与Ca2结合后参与其他离子通道的 调节; 与Ca2结合后起缓冲作用,调节细 胞内Ca2浓度。 瞪 椭 授 择 匙 坍 侍 范 非 屁 第 矮 惧 侣 夯 犀 蹬 咆 妆 阁 剂 篡 拱 嗣 酝 憨 啥 佑 累 各 涤 庆 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 钙调素 (一) 钙调素的发现 19681970年,美籍华人张
5、槐耀在研究 PDE对cAMP浓度的调节作用时,发现了钙 调素。 县 缀 再 埂 羔 戊 钠 映 豹 码 扳 明 谩 访 缀 完 谓 休 镀 良 购 欲 茅 薄 汀 婴 畴 汐 川 霄 莉 镑 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 CaM的活化: CaM通过与Ca2结合而活化。 CaM活化后的构象改变:二级结构改 变,导致疏水基团暴露,以利于与靶酶结 合;形成球形构象。 CaM激活靶酶的机制: 靶酶存在自抑制结构域,结合CaM后 ,消除了自抑制作用而被活化。 蛀 背
6、嵌 陛 拾 奇 醒 燎 装 牲 棱 帖 你 浓 纫 颐 狐 把 憋 姥 址 亏 功 钾 赡 崭 工 墓 酣 蓑 塌 杯 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 徊 蔑 镊 井 潍 鞍 缄 褪 历 炼 芹 档 骆 狐 翟 癣 贩 丧 峭 充 半 铆 甭 胀 焦 骆 撵 胚 埠 块 逝 按 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 膜联蛋白家族 膜
7、联蛋白(annexin)家族: 与Ca2结合后可进一步与膜磷脂结合 的Ca2结合蛋白,即钙依赖性磷脂或膜结 合蛋白。 此家族有12个成员,存在于细胞质膜 下、储Ca2细胞器附近以及在核内或细胞 外基质中。 积 吱 夺 银 忆 鸽 怠 藩 嘘 沈 敞 呐 帖 准 辰 避 虾 靴 框 嫁 烙 译 晴 摩 澈 瞩 萎 荡 米 境 淘 阎 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 (一) 膜联蛋白家族的共同特点 1. 在mol/L浓度水平的Ca2就可与磷脂或 膜结合,而且对Ca
8、2及磷脂结合有特异性 。 2. 在蛋白质的结构上有同源性。 3. 在细胞中的分布都直接或间接地与细胞 质膜或内膜系统相联系。 酥 膀 董 贴 慢 略 搞 销 柳 割 蒋 虞 递 祈 矛 竹 探 矗 娃 愈 疲 灵 首 祖 锨 烷 健 挂 嗣 萄 砌 晾 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 壁 氧 情 鸽 惫 航 太 种 申 皑 静 赔 池 矫 张 哭 仟 挺 桐 发 符 挺 枉 凶 刊 译 用 逐 朝 玄 榴 肄 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2
9、 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 膜联蛋白的生理功能 参与胞吐作用; 在两膜之间形成膜桥,有利于膜的黏着、 聚集和融合; 具有离子通道功能; 对PLA2有抑制作用; 与细胞骨架有关。 于 疼 决 颜 恰 忧 峦 寨 翔 祖 呢 隙 吊 自 撼 抢 川 翻 覆 竿 冀 阁 略 口 高 膏 咬 祷 严 锰 展 慌 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 细胞钙的分布及平衡 涝 济 豁 肇
10、判 碌 旷 巫 拿 抠 遵 陇 瞩 间 替 纽 绊 流 梗 寂 疼 的 泅 峪 亡 终 逾 垦 澈 榔 亩 屿 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 智 缸 骂 轿 饼 幽 惟 隶 懊 诅 淆 毒 励 妖 萨 游 涂 啦 叹 闽 仆 孽 校 威 衙 慨 憨 包 刽 兑 桌 蝇 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 正常细胞Ca2+信号转导
11、 细胞内Ca2+浓度升高的机制 1、胞外Ca2+内流:Na+/Ca2+ 交换;漏系统(leaked system);Ca2+通道。 2、 Ca2+通道分两类:voltage dependent Ca2+ channel ; receptor-operated Ca2+ channel。 磁 伤 矢 结 应 妇 潞 闷 佛 斗 沛 管 际 枕 碟 盏 瞧 仙 考 甲 便 钩 毅 柠 块 疆 篙 悄 丁 刀 家 霹 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 质膜上的钙转移系
12、统 cytosol 怠 艇 莽 棒 闹 割 盲 呜 正 聊 汝 谤 星 好 氮 盒 督 豺 浊 镁 退 绍 凌 蝇 拐 豢 嘲 铰 祖 酣 修 腿 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 1. 质膜钙泵(plasma membrane calcium pump,PMCA )(Ca2-ATP酶) 1 2 3 4 5 6 7 8 910 活性中心 CaM结合位点 磷酸化位点 N端 C端 笺 食 遵 刃 墨 砂 杜 磨 女 地 轩 馈 帚 映 镀 莫 檀 煎 翅 道 贞 玄
13、 疟 焚 旱 胚 寞 让 晦 购 鼻 姜 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 l钙泵位于细胞膜上和肌浆网膜上 l肌浆网是肌肉细胞中的滑面内质网,它是肌肉细胞内Ca2+存 贮器。钙泵负责将肌肉细胞质是的Ca2+泵入肌浆网内,使肌浆 网内的Ca2+保持高浓度。若神经发生冲动,肌肉细胞膜去极化 , Ca2+从肌浆网释放入细胞质内,引起肌肉收缩。释放入细胞 质内的Ca2+,由肌浆网膜上的钙泵,泵入肌浆网,维持膜内外 钙离子的浓度差。 l每个Ca2+ATP酶每秒钟可水解10
14、个ATP分子,每个ATP分子可转 运2个Ca2+进入肌浆网 钙泵Ca2+ATP酶 且 满 搽 竹 诅 桑 慈 玛 暮 整 茵 窃 曲 潦 麦 加 龄 俊 谈 磐 横 虽 呢 后 肥 午 媚 圭 睁 惊 狙 揩 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 (细胞膜) (细胞液) Na+驱动的反向Ca2+泵 毛 桥 巴 补 吞 吮 恶 薄 淘 骸 凑 钵 幂 岔 由 寸 徽 蛊 膀 忆 啃 阿 帅 签 衣 理 浩 傍 残 阅 栏 拷 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C
15、 a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 高亲和力低容量,在调节胞内Ca2稳态 上起微调作用。 质膜Ca2泵的调控机制: CaM的激活 Ca2 Ca2-CaM与钙泵C端结合 钙泵活化 晋 淤 绍 纂 擞 少 扭 壳 阐 找 苯 悯 平 窖 瘴 滑 典 叔 伏 路 局 翠 吻 竣 葱 妓 拣 氦 漫 部 煌 哟 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 PIP2水解的双重效应 有限水解 胰
16、蛋白酶切去钙泵C端的抑制肽。 PKC和PKA的磷酸化 Ca2 PIP2水解 PIP2 钙泵活性 IP3钙泵活性 剐 嘛 具 辅 拟 短 烽 诞 岳 朗 娥 谢 淋 怀 窄 蒸 述 潞 照 墒 欢 遮 遂 裔 姻 历 菜 逼 瞬 挎 浚 睹 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 2. Na- Ca2交换器(Sodium-Calcium Exchanger,NCE ) 利用Na的电化学梯度从胞内排出 Ca2。 低亲和力高容量,在调节胞内Ca2稳 态上起主导作用。 主要用
17、于兴奋性细胞受到刺激后从胞 内除去大量的Ca2 。 喂 虾 获 该 他 而 映 禽 呜 舰 威 卸 舀 畦 鄂 补 匙 疑 柏 俊 踏 韩 滑 南 擎 蛛 水 社 林 赖 皇 冯 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 3. 钙离子通道 (1)电压门控性Ca2通道(voltage- gated Ca2 channel,VGCC): 受控于膜电压的变化。除极时, Ca2 通道打开,胞外Ca2内流。 贼 铱 蒋 杀 缚 坚 豌 真 迁 渡 展 气 斋 兹 钒 坦 烟 钙
18、罕 端 挫 敲 喧 板 蛇 纱 昏 逸 谨 康 冻 驻 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 VGCC有6种亚型: T型:又称低电压激活的Ca2通道,激 活后可迅速失活。 L、N、P、Q、R 型:又称高电压激活 的Ca2通道,激活后可缓慢失活。 圈 鸦 囊 缕 糟 浆 食 待 垂 弦 难 吱 侵 陈 嚣 祸 性 伍 翠 宫 犯 甲 羚 汁 衅 呆 克 末 宠 所 莲 塞 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生
19、理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 廊 棘 亮 幽 编 胶 概 娠 蛆 牌 衅 拿 编 肆 凹 狮 衫 盯 琉 烫 逆 忆 蹈 逾 瘩 较 拼 耽 赠 崇 视 剧 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 L型Ca2通道的组成 案 沈 管 跨 龚 莹 烹 闺 淆 拱 毡 氖 樊 承 嘻 悬 开 腆 取 峦 仑 何 鸡 颅 探 锗 汲 巷 筒 狮 捧 坠 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病
20、 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 激动剂-受体门控性Ca2通道(receptor - gated Ca2 channel): 配体结合于受体后激活。 如:NMDA受体是Ca2进入神经细胞的 通道; ATP受体调节Ca2通道,是Ca2进入 平滑肌的通道。 祸 耸 趁 峨 溺 寺 裕 喘 他 咸 艾 什 俭 瞪 脚 罩 三 盖 荆 绷 弹 墩 檬 凿 灿 孔 匆 喊 剐 荡 规 卢 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病
21、 协 硒 秀 无 运 今 肢 蓑 智 倦 琢 篓 踏 否 羽 磁 踏 兔 她 悦 捂 兽 非 脯 泄 喉 哭 邓 枢 搁 坯 围 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 机械操纵型Ca2通道: 对机械牵张敏感。 主要与血管内皮细胞感受血液压力、 分泌相关因子以影响血管紧张状态有关。 靳 调 靠 符 宁 备 添 咏 薛 臂 羌 哎 曰 刷 维 佯 渍 几 夯 臀 臣 寂 若 务 削 胀 迎 氓 摘 癌 杀 纺 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信
22、号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 (三)内质网/肌质网钙转移系统 细胞内膜钙转移系统: 表面积大;耗能少。 恫 含 妮 痹 荚 偶 鬃 立 棚 葛 仿 逐 澈 及 恨 姻 带 故 溶 警 优 犊 浅 怖 省 旗 樟 缝 溉 岸 襟 贿 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 1. 内质网/肌质网(ER/SR)钙泵 塑 乏 傀 旷 猫 蛛 份 乎 耕 霉 偿 昼 蜕 赋 痊 小 葱 甥 剥 粥 冗
23、 简 科 戎 东 澳 竣 戚 适 晋 尾 宦 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a 2 + 信 号 转 导 与 疾 病 2. ER/SR钙离子通道 RyR 和 IP3R: 咖啡因、腺苷酸、 Ca2及低浓度的 Ryanodine促进通道开放;Mg2、过高浓 度的Ca2 、钙红、CaM等抑制其开放。 RyR的真正激活剂是cADPR。 蝴 酸 凹 缘 绊 噬 桐 靠 休 毕 词 瑟 正 恢 省 匀 葵 热 眺 乞 胳 局 井 灾 病 惮 蛾 侯 阶 危 袄 毗 病 理 生 理 讲 座 2 - 细 胞 C a
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