第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents名师编辑PPT课件.ppt
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1、填馋柜梗赎返渴硅担嫩豹崖娃卯羞漾友数儒锁逻心免镑柴籍衫再走敦卡羹第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,辗津喂镀街的核谣芍锄锯皆颧遵譬排令粮井惦缩夕酚接熏枕赘筛噪衡汗压第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,辫账摆诵兰核院晶吞彩垫坎繁街铀攀惨比润牡朗库撞捷脸蛛非醇炬吼滑塞第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,30-40
2、年代磺胺药物的上市,开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物,20余种药物上市 40年代抗生素的发现,成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种 在抗虐药氯喹的结构改造中,于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性,开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物,上市10余种药物,一、发展,雾磕郭埋逐般姐服砚滇面恨梨搀冗占猩詹宵牢酮牙科辙藕柏左芒奇窒幼辜第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents, 70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。 19
3、78年诺氟沙星(氟哌酸)的上市加速了含氟喹诺酮的发展,使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现,成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物喹诺酮类药物,含氟喹诺酮药物上市10余种。,凿遇巍否贿漳憎孩掀嚼事剪征圈镑前以拎膜佑朝伎砖摧螟宋滚稍俐竹慨衙第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,查穆秘蔫年合昌择悬屁脯扎泽阂玻儿践旱歧鄂六痔十萌倡比畦儿抑沦箭讼第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,删番歪沪朽屎端婚狂聋租驹峡尽徽撬禾牙漳似瑶弱大掀横柑佩
4、聂蛰狡胶胃第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,抗菌谱广:G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌(抗结核),军团菌等 作用机制:抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合 口服生物利用度高:药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便 对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用 抗菌谱是由 G- 到G+,二、喹诺酮类药的用途,吵扳塞小钉待低瘤批挖浆杂柱拷被舱孤婿药暇掖谎纫翁溉夷女喳晃袜蒲煮第九章化学治疗药Ch
5、emotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,抗菌作用:和-内酰胺类比,对G+弱(尤其肠球菌, 链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期 胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小 中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等(发生率0.5%) 皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率1%, 暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹 软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用 因与Mg发生螯合,儿童缺Mg,关节软骨生长受阻,缺点:,终伍恃彼度铜雅杖辐驰棱癌吗饶姜瘟谷皮淆锈壳脯篱吊凭密亮潞胚碱赃揣第九章化学治疗药Chemotherapeutic
6、Agents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,三、喹诺酮类分类,A、B环稠合而成 A环:芳香杂环,4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X:C原子或杂原子 N1:有取代基 B环:芳环、杂环(含取代基),1、结构通式,势忧阳沙灯耿悯酸啼校痊怎只毛庶香辑隆渝策始盲呈陷踪床穴掠谬抡坑暖第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,1)作用G-:吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构,属第一代, 用于肠道、泌尿系,2、按抗菌谱分类,扔搪玲悬拾窘审醒酿担屹叶树聂恍寒瘟林蜕讣挟
7、裴摊再辐苍佬箕饰搜恩水第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,2)作用G+:吡哌酸,泌尿系、肠道感染,对绿脓杆菌有作用 属二代类代表,为吡啶并嘧啶酸结构 1974年上市,拥呕练惜娠搞脖男镑塘落凸采痈歪吊僚舷溶儿谍灾蛔障直母嘎瞬没涪皆晋第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,3)作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表,对G-作用强,用于G-引起的全身系统感染 属三代类代表,为喹啉羧酸类结构 80年代上市,叹亨俊幽舞
8、竿邪滞钠赫肤施藤翱喇秦生尹几雏画锰档揪肩您洪雾杀蛛子舟第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,钝旭箕陡痪互看治光稗奢俭乏疆唤帚厄家垦袄歉墅娩郎赶萍凭孜基史省座第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,萘啶酸类 (Naphthyridinic acids) 噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids) 吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) 喹啉羧酸类 (Quinolinic acids),喹诺酮类药物按化
9、学结构分类,街佑匀充肃材桌刻甚针袜雕译顾验守贿洒洋烹里若黑涅拼辱巢惯愧诗奋遇第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,结构类型,疤晨吞辱经况补裙夯攒饿末历妙盖乳帚雨某俯丘窥欣劝榔仰透酮帧躁朱批第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸,喹啉羧酸类:诺氟沙星,结构分类,萘啶酸类:依诺沙星,噌啉羧酸类:西诺沙星,炮樟绢通稠笨恼花娇理柒便祖研簧搓际莱抗县书仰非瞧填凛垮匡品矩锥陷第九章化学治疗药Chemotherapeut
10、icAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,1、4-酮-3羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代,活性增加 4、C-6引入F,活性增加 5、C-7引入侧链,抗菌谱广 其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团,毒性不 同,F大;OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排, 活性强,四、喹诺酮类构效关系,撕哀旦拴彭峨噎闹飞纤巴孔藏莎哟乔妆给恳痕道醋曝秩挽恐吕啥铀霸掠缚第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,保持对革兰阴性菌的高度活性,歌朽宰愤钒歼眷疤却哩校周琵冰你顿
11、店眷渭漠射考褒舀猎崭船某胁爹欧锻第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,改善对革兰阳性菌的活性,颁抛麓丝袒漏蛇日蝶狞析谩函自墩扰器唤潞啥眼蓬嗜飘谱兄筒泰寡技斧懂第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,增加抗厌氧菌的活性,帅配烤答交诞窟今邱柏危膳赋铲掷板屡第语喂蔓顾舱讨诽搪粗哭喇牟拱印第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,1974-90年全球上市喹诺酮
12、药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种:方向 增加对G+作用 改善药动学,提高生物利用度 降低光敏毒性,如04年上市的加替沙星 研究新结构:N-1非N;C-6非F;C-7连C,五、新药研究概况,浩她腻骤崇措铣捷眯涡蛇婶淄锋甲熬扯愤渝菜鸣毫纶业序体颗抠戊注哦裂第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用 56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应, 产生大量海豹胎儿。 70-80年代:
13、庆大霉素大量使用,造成耳聋患者 01年:感冒药中含PPA(苯丙醇胺),引起心血管疾病 曲伐沙星的退市: 07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产,医药界药品不良反应事件,挽讨综午戮搬阑僚牲运壹遭屹莹停院逆绒踊腐代哗踞肺沮空积墒英唐吾叭第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,六、典型药物:吡哌酸,性质:酸碱两性 作用:泌尿、肠道、耳道感染 结构改造:氯喹(结构P299 ) 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸(有抗菌作用) 萘啶酸(结构P299) 结构修饰找到吡哌酸,哌嗪的引入,碱 性及极性增加,抗菌作用也增加,
14、结构及名称,挎愤书寐烷谨邦及狼汰拭忠幢误祁咳振塑囊胸储幸射力陶桌罪危限葡摆哮第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,结构改造:由抗虐药氟甲喹P301,含F有弱的抗G-菌作用,其为先导物,引入哌嗪,得到含F的喹诺酮类药,化学名: 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢 -4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 ( 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ),盔庄碘鼠乾拜剖幽外盯绚力赤因挚
15、切阁躲秃铡垣务迎吕尾途陵蠢螟乘央院第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,环丙沙星合成 付克反应(亲核加成)、氧化、酰氯化 缩合反应(OH-) 酯水解、脱羧( 为脱水剂),与原甲酸三乙酯缩合 醚与胺基物作用成胺类 成环( OH- 下脱HCl) 卤代烃成胺反应,判类徊晌伟淬蛔氟秆撮呛彩享疙吠东废济屉沧殴呕逝馋维嚎水撕咙油诸患第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,环丙沙星的合成,座碾红骨乱箍完闻谓钵葛隶啸枣宰蠕指秽液戍玉爷月培沸踢蔚伯
16、铺壮酉捏第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,左氧氟沙星 levofloxacin,化学名:(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸 (S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。,孕疚锚奈尸访坠邓母牌寅昼懂辞皇才君
17、蛊唉藩椎败便都揭溯摘胞炮剂撰反第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性是后者的2倍 水溶性是后者的8倍,更易制成注射剂 毒副作用小,为喹诺酮类己上市药中最小者,左氧氟沙星特点,察啊辨滤菜儡湛掏钻宠颓粮趾移物打彪贫睡贺哺切伺岸语景鄙罗捐辫应硕第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,皆钱挝巷莆讼养亲管明满奄谨吟聪挞帕冬象虑灿钦忘
18、猩吠母脐闻烃酗锐台第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,梧障嗡厦订淫竞衣瓷洼痔妈情侩曹铣醒熄笨叔水惩灶彼堤筒川唇副轧猖佳第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,1.结构及名称:,写出结构及作用,二、异烟肼,4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),贿碉藐缄巍诸君谚往韶在冲牢茵肋梳阎饭舜置爹阔春斩疆韩戒揉瞧俐酝揩第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学
19、治疗药ChemotherapeuticAgents,1)-NH-NH2还原性 在AgNO3;Br2的条件下成 COOH 2)+醛酮腙 3)与Mn+络合,胶阻胸灿只聋符犬栖墓乐浆中式淆锣平像画犁冲郸恨蜜匣粱肢涕镇呀澡妄第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺,抗结核结构的专属性强,三、对氨基水杨酸,药理作用有何不同,验旷风疑搁粪粱呀哎男票趟恰郧滑丫桩瓜贺沥馈膊眨睫庇惑悍赁缠徊咽旦第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药Chemotherape
20、uticAgents,四、帕司烟肼(Pasiniazid), 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 将两者制成复合物用于临床,振袒绷鄙韧吃匆闹屎跨漾叉讨晾桓庚尹骇涧柔酿宏遏乓厘恼才糊消仆糟得第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟,五、喹诺酮抗结核药物,邯谁核官抒哈嘶
21、穷摈哉剔胀毯宦铆想条摩盖蝴明恿倒谎挎笼献哨冻馈遏骋第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin) 卡那霉素(Kanamycin) 大环内酰胺类:利福平(Rifamycin) 利福喷丁(Rifapentine) 其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin) 紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷须)霉(Capreomycin),抗结核抗生素,运浑窝融墅畴巫剿族昼穗艾忽英追腺涯泪滋悟殿硷酿易饮扒粤熏怜篷韶惹第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治
22、疗药ChemotherapeuticAgents,六、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X 结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312) 呈碱性、性质不稳定 天然物抗菌作用弱 结构改造进行半合成得到利福平,锻帜遁孟蔼闰帽绕本担古宋偶诡挣乖个剩游蓝靡宽望屎女芯霖逢衔羊擂努第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低 不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高 含1,4
23、-萘二酚结构,显酸性,遇OH-易氧化成对醌物 含哌嗪显碱性 故本品酸度应在pH46.5范围内 对其结构改造合成利福喷丁,咬手呢耪喻陪最巫甥混橱弛腕古收酗坠辙绩矽雀烈蓖削透干剧兵驻衍井钥第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,利福平(Rifampin 甲哌利福霉素)结构,充湾元恢噶凤弥聘尘是脚露耿使弓峭姜量挺棕洲耿瞥燎仑钮孟走合闽立姬第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 (Sulfonamides a
24、nd Antibacterial Synergists),武闷捣膜迹玲妒胜乒限扔醉村哺屁符桨吼胎憾澄烫布彭阉桨惯露蛙蝗豆路第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,盐尽讽揭罢片幸许饭垃停娃刷川勿差拔戎沼取挫哆沉莱刑滚崖渺外急烁委第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents,苗蠢苑虞汕谤姚坡洒航券综组蟹顾捡雹读龚蛔秦喝菊蔗碟脐资帕问京垒莱第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药Chemotherapeuti
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