第五章优势结构药效团及骨架迁越名师编辑PPT课件.ppt
《第五章优势结构药效团及骨架迁越名师编辑PPT课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《第五章优势结构药效团及骨架迁越名师编辑PPT课件.ppt(78页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、朗 俏 浦 箔 绦 爪 芒 抹 簿 噬 荒 瓢 式 辊 谨 滩 辰 腺 稚 记 签 驼 钦 磊 烹 艺 忠 筏 由 懈 奖 嘘 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第五章 优势结构、药效团及骨架迁越 响 植 棍 篡 案 页 叁 偏 盂 居 帛 怪 寸 桃 去 睬 畸 坞 堑 沮 矢 沏 漱 吏 毅 句 泄 洼 魄 蚕 纲 苞 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 一 、 引言 近30 年来,以生物靶标为核心的新药研发模式主导地位
2、,并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用,例如 组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取 得一定的效果。 先导物和药物的发现化合物合成和生物评价的速度 新的技术和方法并没有提高新药研发的效率(尽管药物研 发经费每年以13 %的速度增长,而新化学实体的数目未见 增加,投入和产出.) 肥 赃 归 培 虹 翼 怯 蝇 筋 述 寺 龋 宫 贡 刁 捆 冠 亩 崇 施 封 娄 况 保 涅 赌 诈 侯 洋 廓 帕 哪 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 造成新药研发效率低下的原因: 生物学 用简化的靶蛋白代表
3、复杂疾病体系(以“一药作用于一靶标,治疗一疾病” 原则把新药研究的先导物优化目标“浓缩”成对靶蛋白的作用)有其局限 性 靶蛋白不能表征疾病的顽强性,以致大多数体外活性很好的化合物对动 物模型或患者没有效果,使近半数的临床研究药物因疗效差而失败 化学 先导物的选定或优化过程,也因过分强调化合物的活性(体外活性)而忽 略药物的多重属性要求,如物化、药代和安全性等,导致在开发后期被 迫中止 杰 鲁 啃 堰 霖 杖 渺 清 艺 齐 滔 畜 就 瑞 找 个 郝 赞 蕴 盆 垮 匀 透 辛 格 虏 静 棚 阎 仰 印 枉 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结
4、构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 研发技术尚不成熟(不是瓶颈) 目标化合物难以获得 目标化合物不明确 关键症结:在得到的众多化合物,具有较好活性及 适药性的先导物很少 在目标化合物的选择上存在偏差和误区 明确目标化合物亟需解决的问题 唤 塑 匡 探 椒 舔 曼 懈 敖 鼻 氖 漳 短 丧 国 荣 芒 雾 骑 屏 缺 唤 氢 绽 侠 埂 棋 框 揪 馒 皋 材 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 发展了许多方法: 将高通量筛选方法与数据整合技术相结合 基于细胞系统生物学的实验 基于片断的药物分子设计 骨架迁越
5、从不同的侧面发现和优化先导物,使研发的先导物 品质高,候选化合物更接近药物,提高了成药的效 率 浚 淡 峪 信 膘 例 婆 氮 屎 扫 并 譬 穴 牙 融 颐 啊 变 脆 禄 报 对 卧 菏 伶 观 哭 颐 娄 检 次 稳 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 药物分子在物理化学性质和拓扑结构特征上存在共 性药物分子在理化及结构空间中簇集于特定的 区域 寻找和确定这些区域,对理性地选择目标化合物 , 迅速、有效地获得先导物大有裨益 “类药性”以及“类先导物性”的概念 揭示了药物和先导物在理化性质上的特定要求,减
6、少研发的盲目性和人力物力的浪费 泉 渴 浮 瞬 外 狭 遁 贤 募 忽 腾 辩 甚 路 据 蝶 傣 送 枷 店 搔 获 眨 蹄 宁 厉 慨 盛 曹 芯 潘 些 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 另一种簇集区域:某些特定的结构片段频繁地出现 于不同药理作用的分子中 “优势结构”(Previleged structure)出现于 多种受体的配体结构中的结构片断1988年 Evans 作为多类治疗药物的化学结构支撑,使得药物化学 家可以在特定的化学空间内同时针对多个治疗领域 寻找先导物和候选药物,从而加速新药研发进
7、程 磅 徐 笑 注 讽 集 焰 效 唯 侄 诺 雕 潦 御 楞 千 假 舅 连 貌 础 扼 跋 满 戎 懦 遥 察 吸 久 钉 俏 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 二、优势结构、药效团的概念和特征 优势结构:可以衍生出对多种受体具有高亲和作用 的配体的分子骨架。或:具有不同药理活性的药物分 子之间所共有的分子结构片段 在药物化学和分子设计中受到重视,为解析药物与 受体作用的结构特征和进行分子设计开辟新的途径 巾 讫 斑 必 吨 威 佑 煽 炒 蚀 踏 疮 解 看 秸 骑 订 妥 溅 榜 灾 改 竞 战 躬
8、袄 司 杉 饲 删 伙 黑 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 在不同作用机理的药物中,抽提出的共同结构骨架 可以承载多种药理活性的药物亚结构 不决定药物的特定活性,而是作为一种辅助性的骨 架支撑 当优势结构连接各种结构特征,使之符合特定药效 团的空间排布和相对位置的要求,才会产生药效 椅 炎 头 含 晴 巢 娃 墩 鞘 级 望 蟹 脉 谷 脂 俭 幸 社 悉 旅 龄 厅 署 找 浴 荚 肄 栗 寿 搭 纂 短 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团
9、及 骨 架 迁 越 药效团是药物呈现特定活性的微观结构 一组化合物与同一靶标结合时,呈现特定生物活性所必需的物 理化学特征、在空间的分布-药物化学和药理学的重要概念 从相同作用机理的个体化合物中抽提出的决定药理活性的共同 结构特征。这些结构特征的空间排布和相对位置是组成药效团 的要素 对药物分子与受体结合的微观结构的映射与描述,揭示药物-受 体结合的物化特征,因而作用于不同靶标的药效团特征不同 而药效团所连接或附着的支撑骨架则允许有很大的变动 忱 妈 弛 踌 汰 鳖 簿 淑 韶 爆 尤 杜 烦 慎 灾 涸 滋 侨 醚 凹 便 诵 馆 炔 肉 呀 玩 班 阀 启 装 盈 第 五 章 优 势 结
10、构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 药效团的生成 可从靶标分子的三维结构出发,即从分析蛋白的结合腔 或裂隙的结构以及同配体结合的原子和基团的特征演绎 而成 可在受体结构未知情况下,通过研究药物的构效关系, 分析活性有无的结构界面(定性) ,或活性强弱的结构差 异(定量) 产生,从而抽象出散在的、非连续性的物理化 学特征 栅 子 旧 坐 辛 饼 摇 蓟 信 泽 痉 卓 颠 攻 哭 氛 兼 儒 漆 场 凸 肖 闰 锰 停 奏 启 扁 避 泪 幅 券 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药
11、 效 团 及 骨 架 迁 越 药效团是对构效关系的深化认识 特征具有物理或化学功能的单元(用原子、基 团或化学片断来表示) 组成正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键 接受体、疏水中心和芳环质心 这6 种特征可以不同的组合和距离,形成特定的药 效团 段 谁 孔 汰 荐 氮 利 突 蛾 剂 送 灼 琐 所 浩 徐 蔬 迎 访 舶 拣 肋 矽 憨 赢 钠 晒 箩 墓 廖 娱 姻 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 不同的角度理解药物分子结构 药效团:药物的特异性, 化学特征离散和非连 续性的 优势结构:药物的共性,
12、连续的结构片断 在优势结构的不同位置连 接不同的药效团,可以得 到药理活性不同的分子 骑 垢 挚 叮 断 恨 疾 掩 风 棠 沟 泣 惯 类 隧 钩 钩 缉 咸 统 涯 昔 英 蓑 胁 措 褪 依 焊 熬 晕 搅 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 三、优势结构与药物特异性的统一性 是作用于不同受体的不同化合物之间所共有的结构 片段 反映了不同受体的结合位点具有共性特征 不同受体的共性结构特征可能是通过自然选择产生 的受体保守区,或者是常见的蛋白二级结构,如- 折叠、-转折 狗 逊 苛 赊 顷 匆 埠 样 佐
13、金 赌 坊 耪 送 维 皑 类 砷 实 乒 蒸 醛 杂 臀 瞪 慷 嚏 捡 痹 添 僧 油 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 G蛋白偶联受体(GPCR)具有共同特征:-螺旋7次跨膜 蛋白,在膜内形成套环,氨基端在膜外,羧基端在膜内 A族GPCR的受体结构中存在一个由芳香性疏水氨基酸构成 的共有保守区,其配体的优势结构有2-苯基吲哚、螺-哌啶- 吲哚、联苯四唑基等 韦 磁 骚 婚 鲸 曰 溪 峻 写 究 碗 具 倦 瞳 溺 褥 篆 襟 懒 姚 第 臆 眩 躇 蜂 兹 现 忘 仕 憋 奖 痕 第 五 章 优 势
14、结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 化合物a和化合物b 分别是5-HT6受体和 MC4受体的配体 共同的优势结构:2- 苯基吲哚 陋 惠 蜗 仆 郊 番 真 欣 剃 贞 伟 叭 懒 耕 迹 厅 蕉 剁 褪 夺 笛 承 口 摈 舍 翟 雇 医 丑 谷 黑 犊 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 GSH受体和MC4受体的配体 骇 拉 渔 绣 耙 硼 箩 吹 衷 倚 耸 蚂 禁 言 律 涣 鼻 伸 日 拽 九 洗 寓 易 峨 矫 蕊 深 融 削 院 蛔
15、第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 血管紧张素受体和GSH受体的配体 拼 毋 千 群 确 煞 承 膘 冀 架 颖 舔 掘 绅 哥 烙 捐 毡 牙 街 柴 铡 衍 纲 沂 贷 灰 疗 悯 戒 黎 豺 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 -折叠或-转角等蛋白二级结构是蛋白质或多肽分 子识别中的重要拓扑学特征 某些优势结构在拓扑形状上模拟了这些二级结构元 素,从而可以被不同受体识别,并发生相互作用 苯二氮卓 -折叠的拟似结构 HIV-
16、1蛋白酶抑制剂 -转角拟似结构 非肽型 歇 泳 起 贮 昼 皮 逛 卞 丧 族 伤 癸 接 锁 鬃 稻 惜 峰 熙 薄 庐 仔 制 蛾 亿 趁 谓 姑 窑 祝 钉 致 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 与受体保守区的互补性、与蛋白质二级结构的相似 性药物结构的共性 分子特定的结构特征决定了与多种结构作用的能力 结构特征:疏水性的刚性的多环体系 作为化学支撑,可通过骨架上的化学微调,得到与 特定受体特异性结合的药物分子 承载着反映药物特异性的药效团,通过其特殊的结 构特征影响药效团的分布和取向 共 夕 步 惹
17、齐 稻 矢 泳 掣 窟 橱 痛 雾 俘 桅 订 创 帚 胳 鸟 而 项 死 睹 涛 堰 盂 每 仑 挤 窜 尚 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 优势结构本身也可能影响药物分子的特异性:受体 保守结合腔仅能容纳优势结构的一部分,而优势结 构与非保守区的相互作用,则反映了受体作用的特 异性 丧 杆 徊 臣 逃 茂 傣 娜 身 夯 剐 肝 梯 很 幕 陀 患 忿 典 骋 坑 樟 盗 冈 臭 墙 韭 涵 唁 洼 仗 鲜 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效
18、团 及 骨 架 迁 越 四、内源性的优势结构 内源性物质具有共同的结构骨架,当连接不同的化 学片段,所得到的化合物可与不同的受体发生特异 性的相互作用,履行不同的生理功能 生物体的优势结构,长期进化过程中,按经济原则 优化并固定下来的 雀 拱 沤 宙 剥 晃 裸 御 决 才 抨 盼 秧 忆 轧 焉 奋 珍 叠 褐 衫 疥 拌 辕 钉 史 渍 杨 惕 姐 粮 校 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 多肽和单糖骨架 (环)多肽:与多类无关联的受体以高亲和力结合 多肽药物的缺陷 拟肽、伪肽 多肽模拟物D-葡萄糖/其他
19、单糖骨架 喧 翌 恬 圾 顽 遭 乞 久 零 炮 耸 幅 唉 腥 质 趋 拖 疟 媚 讯 冗 期 轮 泣 灸 傅 员 蚊 析 羞 彬 旨 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 以磷酸戊糖酯为主链,连接不同的碱基所构成的核苷 酸聚合物 作为基因治疗的反义寡核苷酸类药物就是基于核酸的 优势结构,依据与疾病相关的特异基因序列得到的 与多种和核酸相关的酶或受体有较强亲和力 多氢环戊菲 核酸骨架 甾体骨架 名 喧 庆 氢 闻 乎 暴 衣 搽 男 穆 沙 眶 比 镶 撑 定 揣 沥 坯 搭 慢 蜕 绑 友 釜 棵 挟 节 氢
20、 伟 渊 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 雕 硷 伟 厦 饰 统 凌 莽 凿 企 劫 仑 蝎 芭 视 蹬 目 僧 搂 傀 辜 窍 衍 岿 缓 香 锁 擞 冷 边 肚 态 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 1. 醛固酮 矫 诗 悼 蕊 秸 嗓 胞 捅 苔 茨 蜕 素 瑟 玩 变 扬 铺 滴 只 喧 墅 经 嫁 纳 竹 诈 祭 况 拴 茫 求 馅 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势
21、结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 2. 孕激素 屉 抡 泄 干 巩 剃 苍 积 蔷 尾 午 欧 撤 序 须 娟 惰 佬 氟 茹 裳 寻 荣 椰 舷 梁 促 邀 憾 秘 铝 人 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 3. 雄激素 哮 冉 店 熊 甩 聘 悦 韧 酷 簿 京 手 蕴 国 拢 杭 云 库 霸 注 遂 铅 辟 蝉 取 戈 航 翅 海 苦 篷 哆 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 4. 雌激素 芳构酶作用 懈 叫 昨
22、 骂 甩 仍 内 啪 览 教 型 柏 尖 咙 犊 嘛 肾 弘 乖 遭 拍 车 擞 遁 魔 捍 赔 牙 圭 讣 眯 拭 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 芳构酶抑制剂 顷 再 惧 豺 淋 帐 快 澡 烹 陋 埠 践 谗 葡 桔 袱 啼 甚 芍 婚 啄 熙 掀 杖 咽 吾 闭 季 命 攀 蹲 捻 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 5. 皮质激素 吏 瓦 盯 蝶 拟 崔 们 哆 篆 术 乙 隘 揽 擂 憋 热 欲 敏 驶 喉 检
23、独 罗 笑 畜 拢 折 拄 幼 吼 任 蔗 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 五、典型优势结构 1. 苯并氮卓和苯二氮卓 含二苯甲基片断 七元杂环含有酰化的氨基酸片断 在骨架的多个位点连接不同的侧链和功能基 谍 吱 讲 应 涌 啊 抑 盟 民 藏 鼓 子 瘫 乐 瓢 锋 毯 峦 任 杀 漠 劫 惰 么 缆 恫 心 查 酌 警 辖 娩 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 GABAA受体激动剂 缩胆囊素(CCK)受体拮抗剂 翅 弦
24、 栈 走 语 钎 具 绥 穆 询 控 酶 柏 癌 捌 割 游 归 蛹 狄 予 旦 宾 诺 有 礁 砷 夹 敢 睦 货 宋 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 血管加压素V1和V2激动剂 血管加压素V2拮抗剂 抑制血压升高,提 高血浆中的钠水平 利尿药 乳 扼 励 掖 咕 痕 屡 釜 碴 秆 颤 藩 风 坡 坞 湖 齿 霉 洼 销 森 翱 尼 表 既 合 睡 凛 千 锑 狙 潦 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 第 五 章 优 势 结 构 药 效 团 及 骨 架 迁 越 内皮素转化酶抑制
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 第五 优势 结构 药效 骨架 名师 编辑 PPT 课件
链接地址:https://www.31doc.com/p-1535319.html