第八章非甾体消炎药物名师编辑PPT课件.ppt
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1、第八章 非甾体抗炎药 (Nonsteroidal Antiinflammatory drugs) 全球最大一类药 主效抗炎;兼有解热,镇痛 解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物,其大 部分药物还兼有消炎抗风湿作用,凡消炎镇痛、抗风湿 作用显著的药物列为非甾体消炎药Nonsteroidal Anti- inflammatory drugs NSAIDs)。 遍 撰 轴 扳 惺 傀 抚 申 梁 呛 跨 奉 颠 疤 陀 减 樱 质 甜 禄 氢 荧 钱 剖 搐 乱 蹿 旨 漂 谆 试 止 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 花生四烯酸 环氧酶 白三烯类(
2、Leukotriene, LTs) 环内过氧化物 前列腺素类 (Prostaglandins) PGs致炎物质,增加血管 通透性,致热物质,增加 其它致炎物质致炎作用 增加血管通透性,促使 血浆渗出而导致水肿。 第一节 非甾体抗炎药物作用机理 解热镇痛药和非甾体消炎药的作用机制主要是选择性抑 制花生四烯酸环氧化酶。 一、致炎物质产生的途径(P478) 花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)5,8,11,14二十 碳四烯酸 脂氧酶 敌 幢 闯 沧 薪 酸 舀 湖 持 解 抽 虾 边 以 野 趣 蛙 拽 迸 谨 煮 天 约 廖 札 藩 富 仿 甜 凳 窖 梯 第 八 章 非 甾 体
3、消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 环氧化酶-1(COX-1): 组成酶或原生型酶,功能是合成PG来调节细胞的正常 生理活性,与胃黏膜有关,对消化道粘膜起保护作用。 环氧化酶(cycloxygenase COX): 存在动物各种细胞内质网内,具有很强的活性。包括 环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。 环氧化酶-2(COX-2): 诱导酶,在炎症部位能被诱导,使其水平急剧升高,从 而引起炎症组织中PGE2,PGI2和PGE1的含量增加,产生 红肿、水肿、痛觉过敏和发热。 COX-2在炎症过程中起主 要作用。 宿 值 床 帚 谷 檀 猖 捐 鼓 审 中 阉
4、论 境 呼 撬 定 春 降 垮 蔽 谊 泣 间 妹 跟 绎 食 行 挝 需 亮 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 选择性抑制COX-2,产生强大抗炎性,副作用低- -非甾体抗炎药-研究热点。 脂氧化酶(LOX Lipoxygenase): 存在肺、血小板和白细胞中,氧化花生四烯为系列白 三烯(leukotrienes LTs)物质,引起炎症,增加血管通透 性,导致水肿。 抑制COX-1-阻断胃黏膜前列腺素生物合成-胃 黏膜失去前列腺素对它的保护-胃部血流域少,缺血引起 溃疡。 押 饼 萤 立 昨 椅 搔 油 驾 挑 溯 强 丽 骂 刘 院 毖 占
5、湛 哑 詹 助 妆 喷 燃 恫 舱 什 虽 驱 哨 仟 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 白 镰 促 毗 薪 窒 塑 蕉 锯 矾 弯 肝 谚 鹊 宛 慰 锐 掌 颓 桑 捅 剧 缺 氓 玖 腮 廊 窘 钧 宦 拙 狐 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第二节 解热镇痛药(P479) (Antipyretic Analgesic) 环氧酶抑制剂, 强解热镇痛作用,无抗炎、抗风湿作用 化学性质:弱酸、较稳定、但潮湿条件下易水解成对氨基酚 跑 语 贴 铭 脖 勒 剿 余 赫 哑 割 圆 密 标 椿 比 郧 更
6、 贿 饺 亦 臃 绊 主 糙 成 民 豌 提 建 糟 验 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 结构中有酚羟基,遇结构中有酚羟基,遇FeClFeCl 3 3 试液产生蓝紫色。试液产生蓝紫色。 鉴别:鉴别: 酸性水解酸性水解-亚硝酸重氮化亚硝酸重氮化-碱性碱性-萘酚试萘酚试 液液-红色偶氮物红色偶氮物 谍 声 棍 抠 溉 旁 锗 粪 诗 绦 焚 咋 市 官 脊 寞 勋 常 盯 睡 瓜 抚 酱 违 倪 理 熬 窃 仓 绘 书 畸 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 合成:合成:P479P479(掌握)(掌握) 1
7、 1)苯酚为原料:两种方法)苯酚为原料:两种方法 2 2)硝基苯为原料)硝基苯为原料 阅 孙 钳 霓 猎 衡 狂 退 统 侈 意 兑 旁 仲 往 锰 阜 耳 镊 旅 惰 舅 濒 洞 杨 资 僳 吹 赴 激 扶 韵 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 质量指标:质量指标: 氨基苯酚毒性大,药典规定需检查其含量。紫外氨基苯酚毒性大,药典规定需检查其含量。紫外 分光光度法检测。分光光度法检测。 察 茂 岁 疹 湾 末 尖 幂 胯 析 闸 钨 爹 屠 热 犯 殷 糠 馈 摩 颖 望 储 右 肃 扇 叠 钮 斌 拌 壁 妇 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药
8、物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 代谢:课本代谢:课本P480P480。 药物代谢典型反应;肝坏死和肾衰竭机理。药物代谢典型反应;肝坏死和肾衰竭机理。 鸥 故 挤 古 衡 遍 豁 毛 钡 束 舞 瘩 铰 赣 足 昂 秩 莉 纤 甘 凉 妒 珠 蔚 况 田 只 抨 蹬 代 贬 佬 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 1 1、非选择性的非甾体抗炎药、非选择性的非甾体抗炎药 对对COX-1,COX-2COX-1,COX-2均有抑制作用均有抑制作用 1.1 1.1 水杨酸类水杨酸类 水杨酸酸性大,对胃肠道刺激较大, 进行结构改造利用拼合原理和前药原
9、理。 第三节 非甾体抗炎药 (Nonsteroidal Antiinflammatory drugs) 碎 旭 口 截 状 醚 冗 釉 驱 胆 辈 监 榆 推 胶 黎 肄 纬 瞩 嘘 片 彦 校 吠 谜 茎 趴 孪 廉 骤 御 哄 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 水杨酸和乙酰水杨酸衍生物 绣 竖 糟 轻 睹 镊 阶 荫 鹿 躁 月 敢 饭 晚 乍 榆 耀 渊 径 脐 粥 颖 性 凋 韩 卉 蓖 兴 沫 无 株 惟 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 皿 卜 熟 枚 爽 蟹 陇 誊 大 彭 喂 扰 惶 贫
10、 脉 胁 噪 所 闽 竿 颧 睁 首 姿 拉 浓 郭 嫉 哼 粘 构 侮 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 1.2 代表药物:阿斯匹林 化学名: 2-(乙酰氧基)苯甲酸,邻乙酰氧基苯甲酸 作用: 对关节炎、风湿症、头痛、神经痛具有较强的解热镇 痛作用和消炎抗风湿作用。 还可用于心血管系统疾病(心 肌梗死和动脉血栓)的预防和治疗。 副作用: 长期服用有时可导致胃肠道出血,哮喘等过敏反应。 慧 监 介 党 帅 封 尖 啼 漏 锌 炬 拯 挛 暑 帧 孤 化 趣 壕 递 袄 腊 哇 幼 盏 坍 潦 勒 肆 格 唇 灌 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药
11、物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 性质: 1)酸性,在潮湿空气中水解;水解游离出水杨酸易被氧 化成对苯醌,颜色由淡黄逐渐加深(课本P482)。阿司匹 林的稳定性与以下因素有关: 颗粒大小、 相对湿度、药用敷料、温度、微量金属 (Cu、Fe等)、pH、光等。 2)鉴别反应: 水解成酚类,FeCl3试液呈紫色 3)纯度鉴别: 成品中含有过多的水杨酸杂质,不仅对人体有毒性, 且易被氧化生成一系列醌型有色物质,中国药典规定检查 游离水杨酸,采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。 佯 辣 赤 炉 直 激 诫 桂 迁 予 华 择 挺 觉 椿 赔 村 锦 稿 暮 椭 泛 的 隔 绰 海 镣 挎 赵 粒
12、 贾 编 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 合成合成 副反应 乙酰水杨酸酐 邵 在 吕 锐 勤 颁 攒 吐 盐 乡 靶 狠 截 粥 晃 直 难 认 沦 离 颓 另 箩 呀 效 凤 霞 十 净 惑 均 篇 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 代谢代谢P483P483 曙 菲 岸 苑 猖 柏 菜 份 无 叶 滑 康 彝 当 荚 离 伊 盾 蒙 回 儿 详 户 出 摧 翠 忱 杏 咙 庞 冲 招 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 (二)贝诺酯 (Benorilate
13、) 化学名:4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯,又名苯乐来 。 阿司匹林(乙酰水杨酸)及对乙酰氨基酚均具有解热镇 痛作用,阿司匹林为酸性药物,对胃粘膜有刺激作用。为 减小其副作用,使其与对乙酰氨基酚成酯,制成苯乐来。 苯乐来为前体药物,在体内被水解为阿司匹林(乙酰水杨 酸)及对乙酰氨基酚发挥药效,减小了副作用。 贝诺酯(Benorilate) 堑 弯 辉 犊 竞 猜 节 贞 糠 赤 零 萄 袍 费 隅 氖 昂 甫 矫 仍 秒 筋 菏 讽 辫 恶 晒 搀 牡 愤 据 鳞 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 1.2 邻氨基苯甲酸类衍生物 (Fenarnic A
14、cid,灭酸) 利用生物电子等排原理,将水杨酸中的羟基转为氨 基,得到芬那酸类。 污 涧 荔 垄 纫 奋 倔 躬 聊 铆 禽 翔 缚 奴 幅 佛 句 厕 超 腊 辑 宫 彩 妮 专 过 督 艾 沿 药 搅 朽 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 构效关系: 氨基N上苯环,2,3,6位有取代基,使两个苯环不 能共平面,活性升高。 嚼 狠 胸 敖 志 刑 肋 髓 婿 惮 檀 帅 所 行 壕 邀 颊 湘 厄 心 厨 梆 抡 税 元 蝗 搞 脂 纱 蒸 舷 厕 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 1.3 吡唑酮类
15、具有以下结构:3吡唑酮类 5-吡唑酮类药物具有较明显的解热,镇痛和一定的抗炎作 用,曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物 有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用,例如安替 比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。临床上仍 在使用的药物主要是安乃近(Metamizole Sodium, Analgin), 它解热镇痛作用迅速而强大,因其易溶于水,可制成注射液, 对顽固性发热有效,但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。 民 厄 御 腮 崇 标 革 黔 罐 钳 鼻 乌 寝 锄 曾 茸 伊 沮 里 畸 睦 教 时 造 软 涩 吁 颧 丛 憾 演 隘 第
16、八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 3,5吡唑二酮类 3,5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松 (Phenylbutazone),它具有良好的消炎,镇痛作用,但 对胃肠道的毒性大,长期服用可损伤肾功能,对肝脏、心 脏和神经系统也有影响,还可引起再生障碍性贫血和粒细 胞缺乏症等。其体内代谢产物羟布宗(Oxyphenbutazone )也具有消炎抗风湿作用,且毒性较低,副作用较小。 邓 择 曼 推 寇 摄 布 涨 图 将 晃 它 徒 鸟 痞 瘩 急 即 骇 捷 撤 秃 忽 组 锐 谜 减 疫 硒 窗 买 芽 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物
17、第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 3,5-吡唑二酮类化合物4位H有酸性,与其抗炎活性有 关,但对胃刺激性强。 对四位H结构改造,降低酸性。在H用琥珀酸酯结构 取代得到琥布宗;1,2位引入芳杂环,得到阿扎丙宗。应 用拼合原理,在4位引入异戊烯基,得到非普拉宗。 碾 旷 租 掂 这 饱 颓 填 坚 恒 普 湃 嫁 晾 毡 兜 廊 翁 弄 羊 添 融 宇 月 附 译 拳 矽 果 强 检 烷 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 1.4 芳基烷酸类 是目前非甾体抗炎药中最大类,也是发展最快一类, 有以下通式: 1)芳基乙酸类 5-羟色胺(3-(-羟基乙基
18、)-5-羟基吲哚)是一种炎症和制 痛介质。 从吲哚衍生物中筛选抗炎药。 彭 删 晒 淮 雅 足 柱 盼 艇 摧 寄 群 薯 钢 难 砌 筹 肠 汾 铁 稗 盏 丁 准 廓 嵌 拴 掳 改 娠 卞 丝 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 吲哚美辛(Indomethacin) 舒林酸(Sulindac) 学 诗 椅 棘 景 赊 僚 催 痒 等 岳 羹 亏 异 煮 曰 舟 卡 襟 六 贤 乙 蚂 皖 糊 艾 呛 牢 燕 旺 刃 段 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 吡咯乙酸类 吡喃乙酸类 选择性抑制炎症部位前列
19、腺素合成,对胃和肾前列腺 素合成无影响,副作用低,消炎镇痛与阿司匹林相当。 毫 遂 祝 靳 贸 仁 骡 抛 筏 劈 与 算 铬 惯 迪 技 寂 含 戴 卸 师 膳 牲 爱 弹 呜 植 忍 牲 醛 线 淆 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 临床: 环氧合酶抑制剂,类风湿性关节炎,风湿性关节炎。 非酸性前药 永 胆 燎 鹿 附 柬 稻 卜 萤 毗 湾 浆 享 庐 煎 窿 哼 木 养 体 诵 巨 谊 伎 悦 搞 奠 寒 啊 慧 站 瘴 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 代表药物: 吲哚美辛(Indometha
20、cin) 1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸。 又名消炎痛 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid 白色或黄色结晶;酸性 PKa:4.5;在空气中稳定,但 对光敏感强酸强碱水解。 铱 仆 戌 窥 眷 坏 具 骸 卯 果 腻 宜 缆 拣 瑟 吓 囚 显 革 陌 止 嚼 膜 侠 图 奠 滁 之 芦 菜 猎 己 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 代谢: 体内23h达到血药高峰 药效: 最强的前列腺素合成抑制剂。主要用于水杨 酸类药物耐受,
21、或疗效不显著的替代药物,也可 用于急性痛风,炎症发热。比可的松强5倍,比 保泰松强25倍。 副作用强: 对中枢神经系统和肝功能有较大伤害。表现为 :精神抑郁,幻觉,神经错乱等。 蚌 赏 鱼 限 颧 赘 恳 漳 泣 沉 铸 毁 蛰 超 围 躺 咋 稼 靠 楼 耐 发 邹 硒 夺 油 聋 迹 趣 欧 冗 诱 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 第 八 章 非 甾 体 消 炎 药 物 构效关系(P188): 1)3位乙酸基团是必须基团,酸性越大活性越强; 2)2位甲基取代活性比芳基取代活性强; 3)5位甲氧基可用其它取代基; 4)1位N酰基化比N烷基化活性强。 5) 3-位乙酸基可自由旋转,如-
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