EGFR基因对晚期非小细胞肺癌治疗方案选择影响的研究.doc
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1、EGFR基因对晚期非小细胞肺癌治疗方案选择影响的研究肺癌是当今世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。世界卫生组织(WHO)2014年11月公布的资料表明,2012年全球肺癌新发病例180万人次,死亡人数159万人次,在所有恶性肿瘤中其发病率(16.7%)和病死率(19.4%)均居首位1。肺癌早期缺乏特异性临床表现,约70%患者确诊时已属晚期,失去手术治疗机会,仅适合以化疗为主的治疗。最新NCCN指南中指出,初诊的非小细胞肺癌(NSCLC)患者应行EGFR基因检测,对于EGFR基因敏感型突变的患者,一线治疗首选人表皮生长因子酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKIs)靶向治疗,对于EGFR基因野生型及耐药
2、型突变的患者首选化疗。但大部分患者接受一线治疗后,疾病会在一个较短的缓解期后发生复发或转移,对于二、三线治疗方案的选择,指南中推荐化疗或靶向治疗,但方案选择的具体依据并未给出。一些早期的研究表明2,EGFR-TKIs与安慰剂对比,可明显延长患者生存期并减轻患者临床症状。TITAN及IPASS3-4实验表明,晚期NSCLC患者二线使用EGFR-TKIs与标准化疗相对比,患者总生存期(OS)与无进展生存期(PFS)并无显著差异,但在药物毒副反应方面存在明显优势。因此有学者认为5,对于EGFR敏感突变的患者,EGFR-TKIs在一线或二、三线治疗均能获益,故EGFR-TKIs的使用时机仍有待研究。但
3、有研究表明,对于EGFR基因敏感突变的患者,EGFR-TKIs作为一线方案或二线方案治疗的临床缓解率不尽相同,但其机制尚不明确1,6-8。在临床中,我们观察到部分EGFR基因野生型患者在化疗后使用EGFR-TKIs有显著疗效。因此我们推测患者肿瘤基因的EGFR表型并不稳定,是随着疾病的进展及治疗发生着改变,EGFR基因的监测对NSCLC的治疗可能具有指导意义。目前临床主要使用组织穿刺活检进行EGFR基因检测,该方法对患者创伤大,临床难以实现重复取材,无法动态监测患者EGFR基因。随着分子生物学发展,大样本的研究9-10提示,肿瘤患者外周血游离DNA含量明显上升,且大部分为肿瘤组织所释放,其EG
4、FR基因检测与组织相比一致性好,约为79.7%94%。该方法为实现动态监测患者EGFR基因状态提供了可能。本研究通过监测NSCLC患者化疗前后外周血游离DNA EGFR基因状态,为临床治疗方案的制定提供理论依据。 1 资料与方法 1.1一般资料 收集2014年8月1日2015年6月1日就诊于石河子大学第一附属医院的晚期肺腺癌患者,共计40例。入组标准:入组患者均经组织学或细胞学确诊为非小细胞肺腺癌,且已行组织病理学EGFR基因检测(ARMs法);临床分期B期;年龄20岁;ECOG功能状态评分02分,具有可测量病灶;重要脏器功能基本正常;患者自愿接受以顺铂为基础的化疗方案,并能够依从研究和随访研
5、究。所有入组患者均已签署知情同意书,本研究已通过石河子大学医学院第一附属医院伦理委员会审核。 1.2方法 入组患者给予以铂类为基础的化疗,所有患者治疗前一天水化处理减轻化疗反应,化疗当日给予止吐处理。每2周期复查肺部CT,依据RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准评估疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。 1.3主要仪器与试剂 研究所用仪器(包括低温离心机、NanoDrop DNA浓度测试仪、PCR仪、凝胶图像成像仪等)主要由新疆石河子大学医学院新疆地方与民族高发病教育部重点实验室提供。使用德国Qiagen公司的QIAampBloodMinKit试剂
6、盒进行样本DNA提取。 1.4样本采集 采集患者静脉血5 ml,2 h内提取血清,3000 r/min,离心10 min(r=18 cm),取上层血清-80保存。 1.5 DNA提取及质控 按QIAampBloodMinKit试剂盒说明书提取样本DNA,利用NanoDrop检测样本DNA的浓度和纯度,A260/A280值为1.62.2,DNA浓度2.427.6 ng/l,-80保存。 1.6 PCR扩增及基因测序 根据GenBank数据库检索得到人EGFR基因序列,设计EGFR外显子19和21的引物,经NCBIBLAST同源性检索后,由上海生工生物工程有限公司合成。引物序列见表1。PCR体系含
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