2018年B细胞发育-文档资料.ppt
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1、依赖于骨髓或法氏囊发育的淋巴细胞,负责体液免疫和抗原递呈功能,参与抗细胞外感染微生物、速发型变态反应、溶细胞型变态反应、免疫复合物型变态反应。,B细胞的分化发育 B细胞亚群 B细胞膜表面分子 B细胞检测方法,B细胞的发育过程,抗原非依赖阶段:在胚肝或骨髓,淋巴干细胞,原B细胞,前B细胞,未成熟细胞,成熟B细胞,抗原依赖阶段:外周淋巴器官,成熟B细胞,sIgM+,sIgD+,活化B细胞,sIgM+,sIgD+,抗原,记忆B细胞,sIgG+,sIgA+,浆细胞,胞浆Ig,抗原非依赖阶段,B细胞在骨髓微环境中的发育也同样经历阳性选择和阴性选择,通过这两次选择大约75%的B细胞经历凋亡过程。只有少量经
2、历功能性免疫球蛋白基因重排的B细胞进入外周淋巴器官。,祖B细胞(pro B),早祖B细胞阶段:首先发生Ig重链DHJH的重排 晚祖B细胞阶段:开始编码无V片段基因产物的链。轻链 仍处于胚系(germ line)状态.,但出现替代轻链。,DH JH C,重链,轻链(胚系),VH,VL,JH C,5基因,编码DH JH C,Vpro-B基因,编码 5蛋白 编码Vpro-B蛋白,替代BCR,前B细胞(pre-B),早期前细胞,DH JH C,重链,VH,编码完整链,轻链(胚系),VL,JH C,5基因 Vpro-B基因,编码 5蛋白 编码Vpro-B蛋白,前受体,晚期前B细胞,DH JH C,重链,
3、VH,编码完整链,轻链(重排),VL,JH C,5基因,编码 5蛋白 编码Vpro-B蛋白,前受体,前受体对B细胞分化早期起着十分重要作用,它介导的信号可导致: A、 细胞大量增殖;B、 RAG-1/RAG-2的表达短暂下调;C 、上述重排终止。 此阶段若重链与轻链的基因重排发生错位时,这些细胞将发生凋亡。,DH JH C,重链,VH,编码完整链,轻链,VL,JH C,BCR,编码完整轻链,不成熟B细胞,这个阶段的B细胞表面最早表达sIgM分子。此时若受到抗原的刺激,易致膜受体交联而产生负信号,使B细胞不能进一步分化成熟。这可能是自身反应性B细胞克隆发生流产,形成B细胞耐受性的机制之一。,成熟
4、B细胞,DH JH C,重链出现类别转换,VH,编码完整/链,轻链,VL,JH C,sIgM/sIgD,编码完整轻链,调控Ig基因重排及转录的一些胞内蛋白,参与调控Ig基因重排的胞内蛋白也与B细胞分化阶段相 一致的顺序改变。包括: A、重组活化基因1/2 (recombination activation gene 1 and 2,RAG1/2) B、末端脱氧核苷酸转移酶 (terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT) C、E2A及Id基因 D、转录因子B细胞特异性活化蛋白(BSAP) E、Oct-2及NF-B等,A、重组活化基因1/2 (recombi
5、nation activation gene 1 and 2, RAG1/2),L V1 V2 V3 V4 V5 Vn J1 J2 J3 J4 J5 J6,C区,RAG1/2,RAG1/2,C区,连接酶,L V1 V2,J4 J5 J6,L V1 V2,J4 J5 J6,B、末端脱氧核苷酸转移酶 (terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT),TdT,Dt/A/C/GTP,Dt/A/C/GTP,AGCTAG,CTAG,连接酶,AGCTAG,CTAG,随机核苷酸加减,C、 E2A及Id基因,E2A 是编码bHLH家族转录因子蛋白,可识别多种B细胞样特异基因
6、中E-box,参与Ig基因重排。Id基因编码产物可与E2A 形成异源二聚体,抑制E2A的活性。,D、转录因子B细胞特异性活化蛋白(BSAP),由Pax5基因编码,参与CD19的转录调控。,VH DH JH,启动子,增强子,调控序列,内含子,C区,Oct-2 (在B细胞特异表达),E、Oct-2及NF-B等,NF-B参与轻链的转录,骨髓中B细胞分化发育的微环境,A、主要是基质细胞(stroma cell),包括巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞等。 作用方式:基质细胞直接作用;其分泌的细胞因子及细胞外基质。 功 能:调节造血干细胞的定向、增殖、分化和成熟造血细胞的迁出。,B、细胞因子 IL-11
7、和SCF是造血干细胞向未定向祖B细胞分化所必需的细胞因子。 IL-7是祖B细胞(pro B)和前B细胞(pre B)的生长因子。 Kee发现,IL-11+IL-7+SCF三种细胞因子在无基质细胞的条件下,即可诱导干细胞分化为浆细胞。,二、B细胞在外周淋巴器官中的分化发育过程,B 细胞在骨髓成熟后,迁移至各个外周淋巴器官,构成外周B细胞库。这些大多是未接触过抗原的“处女”细胞。当接受抗原后可发生活化、增殖,大部分分化为浆细胞,小部分停止分化为记忆性B细胞。 接受抗原刺激后的活化B细胞,大量增殖,并经历体细胞突变、亲和力成熟和Ig同型转换等过程。,1、B细胞对不同抗原的抗体应答,A、B细胞对TI-
8、 Ag的应答在外周淋巴细胞的胸腺依赖区, 产生IgM。,副皮质区,Ag,B细胞活化,IgM,IL-5,B、B细胞对TD-Ag的应答,初次应答:在胸腺依赖区,Ag,B细胞活化、增殖、分化,浆细胞 IgM (亲和力低;量少),再次应答:在胸腺非依赖区,少部分进入初级淋巴滤泡,并大量增殖。,体细胞突变、 抗原受体编辑、 亲和力成熟、 Ig同型转换、,记忆性B细胞 寿命较长浆细胞,离开生发中心 进入再循环,Ag,IgG为主(亲和力高;量多),生发中心,B细胞活化和生发中心的形成,分三个阶段 1、中央母细胞阶段 2、中央细胞阶段 3、记忆性/效应 性 B细胞阶段,活化B细胞,浆细胞,迁移,克隆增殖,增殖
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