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1、,肺循环,肺循环,静脉血,动脉血,体循环,上海瑞金医院施仲伟,上海瑞金医院施仲伟,心脏的生理学特性 兴奋性、自律性、传导性、收缩性。前三者以生物电为基础,形成心脏内兴奋的发生和传播,并引发收缩;收缩性以心肌组织收缩蛋白的生化反应为基础,表现为心脏的机械活动,形成心脏的射血能力。,-受体概念: 神经系统对内脏活动的调节,神经元之间的联系,仅表现为彼此互相接触 相接触的部位称为突触;突触前、后膜之间有突触间隙 突触之间通过突触前膜释放化学介质来传递信息 外周神经的介质是乙酰胆碱和去甲肾上腺素 受体是突触后膜或效应器细胞上的某些特殊部分,神经介质必须通过与特定受体相结合才能发挥作用 能与受体结合,从
2、而占据受体、或改变受体的空间构型,使介质不能发挥作用的药物称为受体阻滞剂,上海瑞金医院施仲伟,心脏功能的神经调节,交感神经,-受体,迷走神经,M-受体,去甲肾上腺素,乙酰胆碱,兴奋性 自律性 传导性 收缩性,+,-,肾上腺素能纤维,胆碱能纤维,静息机体,迷走紧张作用为主,运动激动,交感紧张作用为主,上海瑞金医院施仲伟,-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 心脏选择性(1) 脂溶性 内在拟交感活性(ISA) 这些差异可表达为死亡率的高低 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA的药物 才有好的效益,上海瑞金医院施仲伟,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,上海瑞金医院施仲伟,肾上腺素能受体亚型的分布与效
3、应,上海瑞金医院施仲伟,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 (一级预防试验),上海瑞金医院施仲伟,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 (二级预防试验),Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,上海瑞金医院施仲伟,心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗 无内源拟交感神经活性的药物才能降低死亡率,注:无ISA活性药物主要为美托洛尔,阿替洛尔,普奈洛尔。 有ISA活性药物主要为普拉洛尔,阿普洛尔,氧烯洛尔,吲哚洛尔。,上海瑞金医院施仲伟,部分-阻滞剂的药理学特性,上海瑞金医院
4、施仲伟,-受体阻滞剂的临床应用,治疗慢性心力衰竭 治疗高血压 治疗心律失常和预防心脏猝死 治疗心绞痛 治疗心肌梗死:急性期和二级预防,上海瑞金医院施仲伟,慢性心力衰竭的诊断,临床表现 呼吸困难:劳力性、夜间阵发性、端坐呼吸 下肢水肿 乏力 体征 肺部罗音、肺水肿 肝大、腹水、颈静脉怒张、肝颈反流征阳性 左室扩大、射血分数40%(收缩性心力衰竭),上海瑞金医院施仲伟,地高辛,利尿剂,减慢病变进展,治疗剩留症状,ACE抑制剂,-阻滞剂,控制容量,慢性收缩性心力衰竭的标准治疗药物,上海瑞金医院施仲伟,-adrenergic blocking drugs in HF Principal randomi
5、sed trials more than 250 patients, greater than 6 months follow-up,上海瑞金医院施仲伟,* Early termination by Independent Data Safety Board,CIBIS II Main results at a glance,In the bisoprolol-treated group of patients there was a reduction in All-cause mortality 34% (p0.0001) Sudden death 44% (p=0.0011) All-c
6、ause hospital admissions 20% (p=0.0006) Hospital admissions due to worsening heart failure 36% (p0.0001),上海瑞金医院施仲伟,CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999, 353(9146):9-13,17,最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验 疗效显著而提前终止试验(平均随访1年) 美托洛尔组总死亡率降低34%(p=0.00009) 美托洛尔组心血管病死亡率降低38%(p=0.00003) 美托洛尔组猝死率降低41%(p=0.00
7、02) 美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%(p=0.0023) 美托洛尔耐受性良好,停药率与安慰剂相似,MERIT-HF 试验结果:结论,上海瑞金医院施仲伟,MERIT-HF Study Group. Lancet 1999, 353(9169):2001-7,0,0,% Survival,3,6,9,12,15,18,21,Months,100,90,80,60,70,35% risk reduction p=0.00013 (unadjusted) p=0.0014 (adjusted),Carvedilol,Placebo,COPERNICUS,All-cause mortality,上
8、海瑞金医院施仲伟,Packer M, et al. N Engl J Med 2001, 344(22):1651-8,治疗心力衰竭:选用何种-受体阻滞剂,目前重点:强调用b-阻滞剂治疗心力衰竭 可用药物:美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛 选择何药:三者皆可,疗效相似 患者特征(如慢阻肺者应使用1 选择性阻滞剂) 临床经验 药品价格,上海瑞金医院施仲伟,Initiation and maintenance,Titration regimen for metoprolol,Increments every 2 weeks or more,100 mg/d,50 mg/d,25 mg/d,12.5 m
9、g/d,上海瑞金医院施仲伟,200 mg/d,Ryden LE. Prevention of disease progression throughout the cardiovascular continuum. Berlin: Springer, 2001:117-130,治疗心力衰竭:如何使用-受体阻滞剂,选择合适的病人(病情稳定,心功能IIIVa级) 选择合适的药物(美托洛尔/比索洛尔/卡维地洛) 合理的给药方案(小剂量开始,逐步上调至目标剂量*) 注意不良反应,上海瑞金医院施仲伟,* 或最大耐受剂量,-受体阻滞剂的临床应用,治疗慢性心力衰竭 治疗高血压 治疗心律失常和预防心脏猝死 治
10、疗心绞痛 治疗心肌梗死:急性期和二级预防,上海瑞金医院施仲伟,血压水平的定义和分类 (WHO-ISH, 1999),上海瑞金医院施仲伟,治疗高血压的目的是什么?,血压降低到正常或尽可能接近正常 减少靶器官损害(心 / 脑 / 肾) 提高生活质量 降低死亡率,上海瑞金医院施仲伟,高血压的非药物治疗有哪些方法?,劳逸结合,良好睡眠,从容乐观,家庭和睦 适当的体育锻炼 减少钠盐摄入,保证钾、钙、镁的摄入 减肥和控制体重 控制动脉硬化的其他危险因素,如吸烟、糖尿病、高血脂等,上海瑞金医院施仲伟,常用降压药物有哪些?,利尿剂 -受体阻滞剂 钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素II受体
11、拮抗剂(ARB) 其他:-受体阻滞剂,直接血管扩张剂 复方制剂,上海瑞金医院施仲伟,-受体阻滞剂的降压机制(尚未定论),减慢心率 + 降低心肌收缩力降低心输出量 中枢神经系统作用减少交感输出 抑制肾素释放减少血管紧张素 减少静脉回流和血浆容量 降低外周血管阻力 改善血管顺应性 调整压力感受器的敏感水平 阻滞突触前膜上的-受体减少去甲肾上腺素的施放 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用 增加血管组织中前列腺素水平,上海瑞金医院施仲伟,美托洛尔高血压一级预防试验(MAPHY),多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加(1975年设计,1987年终止) 3234例4064岁男性门诊高血
12、压患者 美托洛尔组(平均174mg/d) 利尿剂组(氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d) 治疗目标:DBP95mmHg(可加其他降压药) 随访平均4.16年(至少842天或随访至死亡),上海瑞金医院施仲伟,MAPHY:总死亡率曲线,Diuretics,Metoprolol,p=0.028,Years of follow-up,5,10,0,Cumulative No. of deaths,90,50,0,20,70,Risk reduction 22%,上海瑞金医院施仲伟,MAPHY: fatal + nonfatal events (time to first event),
13、Coronary events,Cumulative No. of events,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,Stroke events,Risk reduction 24%,Diuretics (144/1625),Metoprolol (111/1609),p=0.0010,Diuretics,Metoprolol,Years of follow-up,上海瑞金医院施仲伟,-受体阻滞剂是抗高血压治疗的一线药物 -受体阻滞剂单药治疗的降压有效率与利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂一样好(50%) -受体阻滞剂治疗高血压需要适当的剂量 倍他洛
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