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1、肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应 ( Cruickshank JM. Eur Heart J 2000, 21(5):354-64 Cruickshank JM. Eur Heart J 2000, 21(5):354-64 ,2004,25(15)1342-1357,2004,25(15)1342-1357) 器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应 心肌心肌 1 1 2 2 刺激收缩,加快心率刺激收缩,加快心率 支气管平滑肌支气管平滑肌 2 2 支气管扩张支气管扩张 血管平滑肌血管平滑肌 1 1 血管收缩血管收缩 2 2 血管收缩血管收缩 2 2 血管扩张血
2、管扩张 1 1 血管扩张(冠状动脉)血管扩张(冠状动脉) 甲状腺甲状腺 2 2 T4T4T3T3转化转化 胰腺(胰腺( - -细胞)细胞) 2 2 胰岛素和糖元分泌胰岛素和糖元分泌 血小板血小板 2 2 聚集聚集 脂肪组织脂肪组织 2 2 抑制脂肪分解抑制脂肪分解 2 2 1 1 刺激脂肪分解刺激脂肪分解 Framingham:心率与死亡率 Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148- 1154 心率增快是心血管病危险性的标志心率增快是心血管病危险性的标志 大量证据表明大量证据表明: : 心率过快是交感神经系统活性心率过快是交感神经系统活性 过高有
3、意义的指标,也是心血管疾病发生、发过高有意义的指标,也是心血管疾病发生、发 展和死亡强有力的预测因素;尤其在男性中,展和死亡强有力的预测因素;尤其在男性中, 是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素,而是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素,而 且也可起到预警作用。且也可起到预警作用。 心率过快可引起:心率过快可引起: 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 左心室肥厚左心室肥厚 室性心律失常的阈值室性心律失常的阈值 易出现冠脉栓塞易出现冠脉栓塞 阻滞剂的药理分类阻滞剂的药理分类 英文药名英文药名中文药名中文药名亲脂程度亲脂程度作用受体作用受体平均口服剂量平均口服剂量 非选择性非选择性 PropranololProp
4、ranolol普萘洛尔普萘洛尔highhigh 1 1 , , 2 2 40-180mg, bid40-180mg, bid TimololTimolol噻吗洛尔噻吗洛尔highhigh 1 1 , , 2 2 50-40mg, bid50-40mg, bid SotalolSotalol索他洛尔索他洛尔lowlow 1 1 , , 2 2 11选择性选择性 AtenololAtenolol阿替洛尔阿替洛尔lowlow 1 1 25-100mg, qd25-100mg, qd BisoprololBisoprolol比索洛尔比索洛尔moderatemoderate 1 1 2.5-10mg,
5、qd2.5-10mg, qd MetoprololMetoprolol美托洛尔美托洛尔highhigh 1 1 50-100mg, qd-bid50-100mg, qd-bid EsmololEsmolol艾司洛尔艾司洛尔lowlow 1 1 11选择性选择性 CarvedilolCarvedilol卡维地洛卡维地洛moderatemoderate 1 1 1 1 2 2 3.125-50mg, bid3.125-50mg, bid LabetalolLabetalol柳胺苄心啶柳胺苄心啶lowlow 1 1 1 1 2 2 200-800mg, bid200-800mg, bid - -受体
6、阻滞剂的药理学差异受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异三种主要差异 - - 心心脏选择脏选择脏选择脏选择 性(性( 1 1 ) - - 脂溶性脂溶性 - - 内在内在拟拟拟拟交感活性(交感活性(ISAISA) 这些差异可表达为死亡率的高低这些差异可表达为死亡率的高低 - - 亲亲亲亲脂性脂性 / / 心心脏选择脏选择脏选择脏选择 性性 / / 无无ISAISA 1 1 选择性受体阻滞剂的优势选择性受体阻滞剂的优势 治疗效益治疗效益更确切更确切 降压降压/ /抗心绞痛抗心绞痛/ /心肌梗死心肌梗死/ /心力衰竭主要靠心力衰竭主要靠阻滞阻滞 1 1 受体受体 不良反应更少见不良反应更少见 不影响糖
7、代谢:安全用于合并糖尿病的患者不影响糖代谢:安全用于合并糖尿病的患者 不影响脂代谢不影响脂代谢 不增加气道阻力:合并慢支、肺气肿的患者安不增加气道阻力:合并慢支、肺气肿的患者安 全性更高全性更高 对外周血管阻力影响小对外周血管阻力影响小 亲脂性与长期心脏保护亲脂性与长期心脏保护 (一级预防试验)(一级预防试验) 试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护 Coope 7(7):409-416. 交 感 神 经 系 统 兴 奋 RAAS活性 肌细胞收缩性 心率 心肌储备 电解质异常 细胞因子激活 冠脉血流 血管收缩 抑制 -受体阻滞剂降压护心 -受体阻滞剂 对运动反应 缺血 心律失常
8、风险 心功能紊乱 杜克大学Victor Dzau及哈佛医学院Eugene Braunwald在1991年首次提出了 “Continuum(事件链)”的概念及理论,提出“事件链”的重要意义在于让人们认识到疾病的 发展是一个以危险因素为起始端、逐渐发展的过程 Am Heart J 1991;121:1244-63. 危险因素( 高血压等) 动脉粥 样硬化 冠心病 心肌缺血 冠脉血栓 形成 心肌梗塞 心律失常 、 猝死 心室扩张 充血性 心力衰竭 终末期 心脏病 心血管事件链 * Am Heart J 1991;121:1244-63. Am Heart J. 1988;116(1Pt2):338-
9、347. 2. Am J Hypertens. 2006;19(4):388-395. Lancet. 1981;2,pp.823-827. 4. J Am Coll Cardiol. 1985;5(6):1428-1437. Eur Heart J. 1985;6(3):190-198. 6. Eur Heart J. 1985;6(3):199-226. Eur Heart J. 1987;8:1056- 1064. 8. Lancet. 2005;366(9497):1622-1632. Lancet. 1993;342:1441-1446. 10. Am Heart J. 2003;1
10、46(4):721-728. 倍他乐克降压护心 M-FACT MAPHY MERIT-HF MDC COMMIT/CCS-2 Lopress MIAMI 贝尔法斯特 APSIS 哥德堡美托洛尔 危险因素( 高血压等) 动脉粥 样硬化 冠心病 心肌缺血 冠脉血栓 形成 心肌梗塞 心律失常 、 猝死 心室扩张 充血性 心力衰竭 终末期 心脏病 倍他乐克拥有广泛的适应症,循证证据贯穿心血管事件链 - -受体阻滞剂在高血压中的作用受体阻滞剂在高血压中的作用 l l 受体阻滞剂受体阻滞剂治疗高血压的作用机制治疗高血压的作用机制 l l 受体阻滞剂治疗高血压的临床应用问题受体阻滞剂治疗高血压的临床应用问题
11、 l l 受体阻滞剂在高血压应用的要点受体阻滞剂在高血压应用的要点 肥胖 高胰岛素血症 交感张力 结构性肥厚 应激 收缩力 心输出量 = 高血压 自动调节 外周阻力 内皮衍化因子 原发性高血压的致病因素 肾素 血管紧张素-II 受体阻滞剂治疗高血压作用机制受体阻滞剂治疗高血压作用机制 受体阻滞剂受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥 降压作用,主要降压机制涉及:降压作用,主要降压机制涉及: 降低心排血量降低心排血量 通过减少肾素分泌而抑制通过减少肾素分泌而抑制RAASRAAS 改善压力感受器的血压调节功能等改善压力感受器的血压调节功能等 受体阻滞剂受
12、体阻滞剂还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚 胺的心脏毒性作用,通过抑制过度的神经激素和胺的心脏毒性作用,通过抑制过度的神经激素和RAASRAAS的的 激活而发挥全面心血管保护作用激活而发挥全面心血管保护作用 15 受体阻滞剂是降压治疗的受体阻滞剂是降压治疗的初始用药初始用药 和长期维持用药之一和长期维持用药之一,可用于单药或,可用于单药或 联合治疗联合治疗 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识指出: 中国高血压防治指南2010年修订版 倍他乐克降压 受体阻滞剂有效降压受体阻滞剂有效降压 各剂量各剂量 受体阻滞剂受体阻滞剂2424小时降压幅度与其他小
13、时降压幅度与其他 降压药相当降压药相当 Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427-1431 半剂量标准剂量双倍剂量 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 利尿剂 受体 阻滞剂 ACEIARBCCB 收缩压降低幅度 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 ACEIARBCCB 舒张压降低幅度 利尿剂 受体 阻滞剂 MAPHY研究显示,倍他乐克相比利尿剂能显著降低高血压患者的死亡风险 Am Heart J, 1988, 116(1 Pt 2): 338-347. 利尿剂(N=1625) 倍他乐克 (N=1609) 随访年数 510 90 6
14、0 0 30 P = 0.028 风险 降低 22% MAPHY研究随访3234例 4064 岁男性门诊高血压患者。患者被随机分为倍他乐克组(200mg/d)和 利尿剂组(噻嗪类50mg/d或苄氟噻嗪5mg/d)。随访平均4.16年(至少842天或随访至死亡) 倍他乐克降压 累计死亡例数(例) J Cardiac Failure 2002;8:8-14. 倍他乐克 缓释片(n=871) 总死亡 12 10 8 4 6 2 0 因心衰恶化死亡猝死 P=0.0022P=0.042P=0.0022 安慰剂(n=876) MERIT-HF研究显示,倍他乐克 能显著降低高血压伴心衰患者的总死亡、猝死 和
15、因心衰恶化导致的死亡 MERIT-HF研究该研究是一项双盲、随机、对照研究,入选了欧洲13个国家和美国的3991名慢性心力衰 竭患者,其中伴高血压的亚组患者1747名。倍他乐克 缓释片的初始剂量为12.5/25mg,目标剂量为 200mg 倍他乐克降压 51% 年发生率(%) 49% 39% 受体阻滞剂受体阻滞剂临床降压适应症和选择(临床降压适应症和选择(1 1 ) 受体阻滞剂受体阻滞剂是高血压患者的初始及长期使用的降压治疗药物之一,是高血压患者的初始及长期使用的降压治疗药物之一, 可单独使用或与其他类别降压药物联合使用可单独使用或与其他类别降压药物联合使用 (类,类,A A级)级) 无并发症
16、的高血压患者,应按照个体化原则选择降压药物。一般来说无并发症的高血压患者,应按照个体化原则选择降压药物。一般来说 ,年轻高血压患者可积极考虑,年轻高血压患者可积极考虑受体阻滞剂受体阻滞剂 (类,类,C C级)级) 建议选用无内在拟交感活性、对建议选用无内在拟交感活性、对 1-1-受体选择性较高的受体选择性较高的受体阻滞剂受体阻滞剂 如如倍他乐克倍他乐克或兼有或兼有 - -受体阻滞扩血管作用的药物。这些药物对糖代谢受体阻滞扩血管作用的药物。这些药物对糖代谢 、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等的不利影响相对较小、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等的不利影响相对较小 ,可以较安全地应用
17、于合并有糖尿病、慢性阻塞性肺病(,可以较安全地应用于合并有糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPDCOPD)或外)或外 周血管疾病的高血压患者(周血管疾病的高血压患者(aa类,类,C C级)级) 受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用适应症和选择(临床应用适应症和选择(2 2 ) 对合并以下疾病或情况的高血压患者,应优先使用对合并以下疾病或情况的高血压患者,应优先使用受体受体 阻滞剂阻滞剂 快速心律失常如窦性心动过速、心房颤动(快速心律失常如窦性心动过速、心房颤动(I I类,类,C C级)级) 冠心病如心绞痛、心肌梗死后(冠心病如心绞痛、心肌梗死后(类,类,A A级)级) 慢性心力衰竭(慢性心力衰竭(类,类,A
18、 A级)级) 交感神经活性增高如高血压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧交感神经活性增高如高血压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧 张等精神压力增加的患者、围手术期高血压、高循环动力状态如张等精神压力增加的患者、围手术期高血压、高循环动力状态如 甲状腺功能亢进的患者(甲状腺功能亢进的患者(aa类类, C, C级)级) 受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用适应症和选择(临床应用适应症和选择(3 3 ) 受体阻滞剂与长效二氢吡啶类受体阻滞剂与长效二氢吡啶类CCBCCB合用,是目前推荐的合用,是目前推荐的 降压药物联合方案之一降压药物联合方案之一 高血压合并冠心病的患者应联合使用高血压合并冠心病的患者应联合使用
19、受体阻滞剂和受体阻滞剂和ACEIACEI (或(或ARBARB) 高血压合并慢性心力衰竭的患者通常应联合使用高血压合并慢性心力衰竭的患者通常应联合使用受体阻受体阻 滞剂、利尿剂和滞剂、利尿剂和ACEIACEI(或(或ARBARB)()(类,类,A A级)级) 受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用适应症和选择(临床应用适应症和选择(4 4 ) 糖尿病不是糖尿病不是受体阻滞剂的禁忌症受体阻滞剂的禁忌症 高血压合并糖尿病时发生心血管病事件的危险性显著增高高血压合并糖尿病时发生心血管病事件的危险性显著增高 ,使用,使用受体阻滞剂的得益明显超过风险受体阻滞剂的得益明显超过风险 涉及糖、脂代谢的主要是涉及糖、脂代
20、谢的主要是 2 2 受体,应采用高选择性的受体,应采用高选择性的 1 1 受体阻滞剂或兼有受体阻滞剂或兼有受体阻滞扩血管作用的受体阻滞扩血管作用的受体阻滞剂受体阻滞剂 降降压药压药压药压药 的用的用药药药药原原则则则则AB/CDAB/CD规则规则规则规则 (英国高血(英国高血压压压压学会学会BHS2004BHS2004) 80kg, 50mg, bid80kg, 50mg, bid 缓释琥珀酸缓释琥珀酸 美托洛尔美托洛尔 12.5-25mg, qd12.5-25mg, qd200mg, qd200mg, qd 酒石酸美托酒石酸美托 洛尔洛尔 6 .25mg, bid-tid6 .25mg, b
21、id-tid50mg, bid-tid50mg, bid-tid 受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识 心衰加重时的处理心衰加重时的处理 心衰加重如与心衰加重如与受体阻滞剂应用有关,常发生在启用或剂量调受体阻滞剂应用有关,常发生在启用或剂量调 整时:整时: 如在用药期间心衰有轻至中度加重,首先应加大利尿剂和如在用药期间心衰有轻至中度加重,首先应加大利尿剂和 ACEIACEI用量,以稳定临床状况,仍可继续使用用量,以稳定临床状况,仍可继续使用受体阻滞剂受体阻滞剂 如心衰恶化较重,可酌情暂时减量或停用如心衰恶化较重,可酌情暂时减量或停用受体阻滞剂
22、,待受体阻滞剂,待 临床状况稳定后,再加量或继续用临床状况稳定后,再加量或继续用受体阻滞剂,否则将增受体阻滞剂,否则将增 加死亡率加死亡率 应尽量避免突然撤药,以免引起反跳和病情显著恶化。必要时应尽量避免突然撤药,以免引起反跳和病情显著恶化。必要时 可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较受体激动受体激动 剂更合适,因后者的作用可被剂更合适,因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗受体阻滞剂所拮抗 慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12):1076-95 51 您需要给患者的建议您需要给患者的建议 解释预期获益解释预期获益
23、症状改善很慢,通常需要症状改善很慢,通常需要3 3- -6 6个月或更长一段时间个月或更长一段时间 在起始用药在起始用药/ /增量时可能出现暂时症状恶化增量时可能出现暂时症状恶化 未征得医生同意不要擅自停药,坚持随访,逐步加倍药物剂未征得医生同意不要擅自停药,坚持随访,逐步加倍药物剂 量量 及时检查以便早期治疗症状恶化:自测体重及时检查以便早期治疗症状恶化:自测体重(晨醒后晨醒后,穿衣穿衣 前,前,排泄后排泄后,吃饭前吃饭前),3 3天内体重增加天内体重增加 2 2 kgkg者,增加者,增加 利尿剂剂量利尿剂剂量 52 受体阻滞剂抗心律失常的临床应受体阻滞剂抗心律失常的临床应用用 受体阻滞剂治
24、疗心律失常的现状及机制受体阻滞剂治疗心律失常的现状及机制 受体阻滞剂抗心律失常的具体临床应用受体阻滞剂抗心律失常的具体临床应用 受体阻滞剂预防猝死受体阻滞剂预防猝死 受体阻滞剂在心律失常应用的要点受体阻滞剂在心律失常应用的要点 应有的地位应有的地位 受体阻滞剂:一线用药和基础用药受体阻滞剂:一线用药和基础用药 如急性心肌缺血如急性心肌缺血 心衰心衰 高血压高血压 肥厚梗阻型心肌病等肥厚梗阻型心肌病等 减少心血管事件、降低总死亡率减少心血管事件、降低总死亡率 54 应用的现状应用的现状 受体阻滞剂在心律失常中的应用尚没有到位,受体阻滞剂在心律失常中的应用尚没有到位, 表现在:表现在: 认为是认为
25、是“ “业余业余” ”抗心律失常药物抗心律失常药物 将其作为二线用药将其作为二线用药 使用剂量不足使用剂量不足 55 受体阻滞剂抗心律失常机制受体阻滞剂抗心律失常机制 一、一、广泛的心肌细胞离子通道广泛的心肌细胞离子通道 二、二、中枢抗心律失常作用中枢抗心律失常作用 亲脂性亲脂性 受体阻滞剂(如受体阻滞剂(如倍他乐克倍他乐克)能有效通过血脑屏障进入中枢)能有效通过血脑屏障进入中枢 阻断中枢阻断中枢 受体,降低交感神经张力,增加心脏迷走神经的兴奋性受体,降低交感神经张力,增加心脏迷走神经的兴奋性 三、三、抗室颤、降低猝死的作用抗室颤、降低猝死的作用 目前目前唯一唯一证实可降低心源性猝死的药物证实
26、可降低心源性猝死的药物 四、四、抑制交感过度兴奋时的特殊作用抑制交感过度兴奋时的特殊作用 _ _ 缓解或初步逆转强势的交感风暴缓解或初步逆转强势的交感风暴, ,控制频繁发作的室颤控制频繁发作的室颤 五、五、标本兼治作用标本兼治作用 治标:直接的抗心律失常作用治标:直接的抗心律失常作用 治本:心肌缺血、心衰恶化、高血压治本:心肌缺血、心衰恶化、高血压 抗儿茶酚胺的心脏毒性抗儿茶酚胺的心脏毒性 抗心肌缺血抗心肌缺血 抗抗RAASRAAS、抗高血压等作用、抗高血压等作用 CAST研究显示:受体阻滞剂能够显著降低心律失常患者的死亡风险 CAST研究是一项随机、开放、双盲、安慰剂对照研究,本组研究选择了
27、其中1735名射血分数40%的 患者 受体阻滞剂 钙拮抗剂 恩卡尼/氟卡尼 莫雷西嗪 0.250.5 相对风险 241 全因死亡 0.250.5 相对风险 241 心律失常导致的死亡 死亡率死亡率死亡率死亡率 Kennedy HL,et al.Am J Cardiol. 1994;74(7):674-80. 倍他乐克护心 受体阻滞剂受体阻滞剂 用作抗心律失常的具体临床应用用作抗心律失常的具体临床应用 一、窦性心动过速一、窦性心动过速 二、室上性快速性心律失常二、室上性快速性心律失常 三、房扑三、房扑 四、心房颤动四、心房颤动 五、室性心律失常五、室性心律失常 适合心脏性猝死的一级和二级预防适合心脏性猝死的一级和二级预防 心衰心衰 长长QTQT综合征综合征 儿茶酚胺敏感性多形室速儿茶酚胺敏感性多形室速 其他其他 肥厚型心肌病肥厚型心肌病: :改善症状,但不推荐猝死预防改善症状,但不推荐猝死预防 二尖瓣脱垂:改善症状,但不推荐猝死预防二尖瓣脱垂:改善症状,但不推荐猝死预防 BrugadaBrugada综合征:缺乏研究,故不推荐综合征:缺乏研究,故不推荐 心肌桥:改善症状,推荐为心肌桥:改善症状,推荐为IIaIIa类类, C, C级级 起搏器与起搏器与ICDICD植入后病人的二级预防:植入后病人的二级预防:IIII类,类,C C级级 59 总总 结结
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