2018年TKI耐药后治疗策略-文档资料.ppt
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1、靶向药物的耐药: 一个严峻的临床问题,理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略,EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制,原发性耐药 使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益,EGFR-TKI原发性耐药机制,肿瘤驱动基因:在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现,可能对肿瘤发展至关重要,被称为肿瘤驱动基因。,EGFR-TKI原发性耐药机制,肺癌突变联盟(LCMC)近期开展一项前瞻性研究,采用一种可以检测出10种已知驱动突变(driver mutation)的多重检测方法对肺癌
2、组织进行评估。10种已知的驱动基因包括:EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。 结果表明:54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。 意义:驱动基因在肺癌的发展中起重要作用,根据患者的驱动基因突变检测结果,可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。,肺腺癌驱动基因,Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al,“驱动基因” 不断完善中, 近一年又发现了ROS1, RET 融合基因,EGFR-TKI原发性耐药机制,EGFR外显子1821(尤其是外显子19和21)基因突
3、变与吉非替尼等TKI药物的疗效相关。 由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%,所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效,即原发耐药。 7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益,提示在这些TKI治疗无效者中EGFR以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用。,初治患者需要进行EGFR突变检测,NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.,IV期肺癌在开始治疗前,建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测,根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略 原发性肺癌诊疗规范(2011年版),EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制
4、EGFR-TKI获得性耐药机制,继发性耐药 接受EGFR-TKI治疗后出现疗效(肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等)而后又恶化 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者,EGFR TKI获得性耐药的临床定义,之前接受过EGFR TKI单药的治疗 或者 肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) 在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月) 在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤
5、进展 在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间,及开始新的治疗前,没有进行全身性的治疗,Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.,标准的解释,EGFR-TKI单药治疗有效 疾病进展时正在使用EGFR-TKI 全身疾病进展不包括中枢神经系统(CNS),J Clin Oncol 28:357-360. 2009,EGFR-TKI获得性耐药的可能机制,EGFR基因原位变异 EGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素,但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新的突变类型抵抗TKI的抑制作用 原位变异有用药获得性突变和被动筛选两种假
6、说 旁路激活 EGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素:cMET、IGFR EGFR原位基因扩增 ?,EGFR-TKI获得性耐药的基因表现,Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);,原位变异,旁路激活,原位扩增,T790M和MET扩增的获得性突变 和被动筛选模型,Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009,EGFR-TKI获得性耐药的可能机制,Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009,原位变异,Riely et al. Clin Cancer Res 2006,原位变异-T
7、790M突变,位于酪氨酸激酶结构域,是亲水性ATP及TKIs的结合口袋 约占EGFR敏感突变NSCLC患者获得性耐药的50-60% 预后更好?,Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard et al 2010,耐药细胞株数量与药效关系,Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011);,耐人寻味的T790M突变,123个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 这个方法可以探测到1:
8、5000的T790M突变,伴有T790M突变的病人预后更好!?,R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522),旁路激活,Pao et al 2010,旁路激活-MET Amplification,当肿瘤发生T790M突变时,EGFR TKI不再能抑制EGFR对ErbB3的磷酸化,从而肿瘤继续生长 当肿瘤发生MET扩增得时候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 导致肿瘤继续生长,Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008,MET 扩增发生在20% of erlotinib / gefi
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