2018年临床常用抗生素的作用机制-文档资料.ppt
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1、抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的抗生素和化学合成药物。,抗菌素抑菌杀菌作用,抗菌素抑菌杀菌作用,抑制细胞壁合成 抑制细菌蛋白质合成 破坏细胞膜 抑制DNA复制,青霉素类抗生素构效关系,四个原子的 -内酰胺环和五个原子噻唑环 有天然青霉素、氨基组、羧基组青霉素、脲基组青霉素三组 引入不用的基团有不同的效应,青霉素类抗生素作用机制(1),作用于细胞壁合成后阶段的酶: 转糖基酶 转肽酶 D-羧肽酶 内肽酶 青霉素结合蛋白,青霉素类抗生素作用机制(2),抑制转肽酶活性 转肽酶的转肽反应 青霉素结构与D-Ala-D-Ala相似,误认为底物 -内酰胺环打开,青霉素类抗生素作用机制(2),青霉素类抗生素作用
2、机制(2),青霉素结合蛋白,存在于所有细菌 其数量、分子大小及与-内酰胺类抗生素的亲和力随细菌种类不同而不同。 定位于胞质膜的表面,均是-内酰胺类抗生素潜在的靶子。,青霉素结合蛋白,表1-4 大肠埃希菌青霉素结合蛋白的概况 PBP种类 功能 具高亲和力的抗生素 1A和1B 转肽酶和转糖基酶 青霉素G和各种头孢菌素 于细胞延伸时延伸肽聚糖链 2 转肽酶和转糖基酶 阿莫西林和亚胺培南 启动新生肽聚糖插入延伸位点 3 转肽酶和转糖基酶 头孢氨苄 特异作用于横膈形成 4 羧肽酶和内肽酶 不明 为新生链准备攻击位点 5和6 羧肽酶 决定交联程度 头孢西丁 7 不明 亚胺培南,青霉素类抗生素杀菌效应,细菌
3、裂解 细胞壁结构松散,无法承受胞内渗透压而膨胀,和自溶素的激活有关。 不裂解的 抑制某一种pBp,不诱导自溶素激活。 抑菌效应,青霉素种类和抗菌活性(1),天然青霉素 青霉素G、青霉素V 不产青霉素酶的革兰阳性球菌、革兰阴性菌和厌氧性细菌。 耐青霉素酶青霉素 甲氧西林 methacillin 苯唑西林 oxacillin 氯唑西林 cloxacillin等异恶唑类青霉素,青霉素种类和抗菌活性(2),广谱青霉素 氨基组:作用于青霉素G敏感菌,大部分大肠埃希菌,奇异变形杆菌,流感嗜血杆菌。包括氨苄西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin) 。 羧基组:作用于产-内酰胺酶 肠杆菌
4、科和假单胞菌 ,对氨苄西林无效的革兰阴性杆菌 ,协同氨基糖苷类抗生素对肠球菌抑菌作用,包括羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)。,青霉素种类和抗菌活性(2),脲基组 :对铜绿假单胞菌有抑制作用, 包括美咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和哌拉西林(piperacillin)。 青霉素+-内酰胺抑制剂 :作用于产-内酰胺的革兰阴性和阳性细菌。包括: 氨苄西林-舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);替卡西林-克拉维酸(即替美丁)ticacillin-lavulanate(Timentin);阿莫西林-克
5、拉维酸(即安美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);哌拉西林-他唑巴坦(即他唑新) piperacillin-tazobactam。,头孢菌素类抗生素构效关系,天然头孢菌素(cephalosporins)具有7-氨基头孢烷酸结构 ,即由-内酰胺环和二氢噻嗪环组成 头孢菌素中有两个可供修饰的位点,两个修饰位点的联合作用效果使之获得更好的抗菌活性 。,头孢菌素作用机制,头孢菌素与青霉素的作用机制相似,它和青霉素结合蛋白结合抑制细菌细胞壁合成。PBP位于质膜,不同的头孢菌素与不同PBP结合、发生不同效应,使菌体形成丝状体或球形体,最终溶解死亡。,头孢菌素种类及抗菌
6、活性,第一代,头孢菌素种类及抗菌活性,第二代,头孢菌素种类及抗菌活性,第三代,头孢菌素种类及抗菌活性,第四代,一、单环-内酰胺类抗生素,由单个-内酰胺环和该环连接的不同侧链构成,母核为3-氨基单菌霉酸。 本类抗生素对染色体或质粒介导的-内酰胺酶相当稳定,对革兰阴性菌外膜有良好的穿透作用,并和阴性需氧菌的PBP3结合,抑制细胞分裂,促使细菌死亡。 对革兰阴性菌作用强,对革兰阳性菌和厌氧菌几乎无作用 ,包括氨曲南(aztreonam,菌克单) 等。,其它-内酰胺类抗生素,其它-内酰胺类抗生素,1. 头霉素(cephamycins)抗生素 化学结构 、抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似 ,常将该类抗生素
7、置于第2代头孢菌素中论述,包括头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦(cefotetan) 、头孢美唑(cefmetazole)。 它们对革兰阴性菌产生的-内酰胺稳定,对革兰阳性菌有较好的抗菌活性,特点为对包括脆弱类杆菌厌氧菌有高度抗菌活性 。,二、头霉素类和氧头孢烯类,其它-内酰胺类抗生素,2. 氧头孢烯类(moxalactam) 具有第三代头孢菌素的特点,抗菌谱广,杀菌作用强,对-内酰胺酶高度稳定,对临床分离的产酶耐药阴性菌有很强的抗菌作用。,二、头霉素类和氧头孢烯类,其它-内酰胺类抗生素,青霉素类噻唑环的硫原子被碳原子取代 对其它所有的由质粒或染色体介导的-内酰胺酶稳定,因而是目前所使
8、用抗生素中有最广抗菌谱的药物。 但对耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)仍显示耐药。 该类抗生素有亚胺培南(impenem)、米洛培南(meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)。,三、碳青霉烯类,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺抑制剂与-内酰胺酶有较高的亲和性以竞争性和不可逆的抑制方式发挥作用,与-内酰胺类抗生素联用能增强后者的抗菌活性 。,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,氨基糖苷类抗生素,由链霉菌属和小单胞菌属发酵滤液中提取 。 含2个或多个氨基糖分子,1个六元环氨基环醇,以糖苷键结合。,种类及构效关系,氨基糖苷类抗生素,细菌核糖体30S小亚基发生不可逆的结合,作用机
9、制,抑制mRNA的转录和蛋白合成,造成遗传密码子的错读,产生无意义的蛋白质, 依靠其离子的吸附作用,吸附在菌体表面,造成细胞膜的损伤,为杀菌类抗生素 。, 通过主动的运输进入胞质内 ,当和细胞壁合成抑制物联合使用时产生协同作用 。,氨基糖苷类抗生素,种类和抗菌活性,喹诺酮类抗生素,喹诺酮类(quinolones)是一组具有潜在抗菌活性的抗生素 。 在萘啶酸基本母环上6位被氟取代,多数7位上有一个哌嗪环 。 作用于DNA旋转酶。该旋转酶(II型拓扑异构酶)在原核细胞DNA复制过程中引入负超螺旋结构,使复制移动时不因张力太大而不能前进。由于药物拮抗了该酶,干扰了细菌DNA复制、修复和重组。,构效关
10、系和作用机制,喹诺酮类抗生素 种类和抗菌活性,大环内酯类抗生素 构效关系,分子结构中具有1416个原子的大脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物,通常在5位上连接有一个糖苷替代基,有的在3位上连有第二个糖苷基。,作用机制,大环内酯类抗生素可逆结合在细菌核糖体50S大亚基的23S单位上,抑制肽酰基转移酶,影响核蛋白位移,抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。,大环内酯类抗生素种类及抗菌活性,四环素类抗生素,本类抗生素均具有四个线性紧连的萘环母核 。6位、7位修饰后的半合成四环素,具有高血液浓度,对某些耐受四环素的菌株有较高的活性 。,构效关系,作用机制,细菌的30S核糖体亚单位结合,阻滞酰基转
11、移RNA与信使RNA核蛋白体的受位位点的结合,阻滞肽链延伸,抑制蛋白质合成。,四环素类抗生素种类及抗菌活性,氯霉素构效关系、作用机制,氯霉素主要作用于细菌70S核糖体的50S亚基,使肽链延长受阻而抑制蛋白合成,从而抑制细菌的生长。,林可酰胺类构效关系、作用机制,细菌50S核蛋白体亚基结合,抑制蛋白合成,并可干扰肽酰基的转移, 阻止肽链的延长。 盐酸林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)。克林霉素是治疗肺部厌氧菌感染的最佳药物,也是衣原体性传播性疾病的首选药物。,糖肽类抗生素,一个或多个肽聚糖合成中间产物D 丙氨酰 D丙氨酸末端形成复合物,可阻断肽聚糖合成中的转糖基
12、酶、转肽基酶及D-D羧肽酶作用,从而阻止了细胞壁的合成。,构效关系和作用机制,糖肽类抗生素 种类及抗菌作用,万古霉素和替卡拉宁 对革兰阳性球菌具有强大的活性, 对MRS非常敏感。 多黏菌素B和E 对革兰阴性菌有强大的抗菌作用 ,对各类阳性菌均无作用。,磺胺类药物及增效剂,作用机制,竞争性地与二氢叶酸合成酶结合,阻止氨基苯甲酸与二氢叶酸合成酶的结合,使菌体内核酸合成的重要物质辅酶F(四氢叶酸)钝化而导致细菌生长受到抑制。,种类,多与甲氧苄胺嘧啶组成复合制剂SMZ/TMP,SD/TMP,它们对一些原来耐药的或敏感性较低的菌种呈敏感,抗菌活性可增加数十倍,抗菌范围也扩大,并由抑菌作用变为杀菌作用。,
13、磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole,SMZ),磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,SMPZ),抗分枝杆菌药物,药物名称,第一线药物 异烟肼(isoniazid,INH),利福平(rifampin,RMP) 吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA),乙胺丁醇(ethambutol,EMB) 链霉素(streptomycin,SM);,第二线药物 对氨基水杨酸(paraaminosalicyclic acid,PAS) 乙硫异烟胺(ethinamade,TH1314)、环丝氨酸(cycloserin,CS) 卷曲霉素(c
14、apreomycin,CPM)、卡那霉素(kananycin,KM) 丁胺卡那霉素和利福布丁(rifabutin),抗分枝杆菌药物,异烟肼 对A群(即快速繁殖菌)作用最强,对D群菌(静止期或休眠期)和C群菌几乎无作用 。 利福平 对代谢旺盛的胞内菌(A群菌)和偶尔突发生长(C群菌)均有抑菌作用。 吡嗪酰胺 B、C群菌 链霉素 A群菌药物,抗菌药物作用机制,干扰细菌细胞壁的合成 损伤细菌细胞膜,破坏细胞膜的屏障作用 影响细菌蛋白质的合成,细菌丧失生长繁殖的物质基础 影响细菌核酸代谢 其他,常用抗生素的作用靶位,作用部位 抗生素类别 细菌细胞壁合成 -内酰胺类、万古、磷霉素、 环丝氨酸 细菌细胞膜
15、通透性 两性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯 类(咪 酮 氟 伊)、杆菌肽、 细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、 氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、 链阳菌素类、恶唑酮类 细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类 甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素 细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶,抗菌药物作用机制干扰细菌细胞壁的合成,磷霉素-抑制细胞壁粘肽合成第一步 环丝氨酸抑制细胞壁粘肽合成第一步 第一步细胞质内完成, 万古霉素主要抑制细胞壁粘肽合成第二步 杆菌肽主要抑制细胞壁粘肽合成第二步 第二步在细胞膜内完成。,抗菌药物作用机制干扰细菌细胞壁的合成,-内酰胺类抗生素抑制粘肽合成的第三步,阻止粘肽链的
16、交叉连接,细胞不能形成坚韧的细胞壁。 抑制内肽酶-中隔细胞壁合成,丝状体,如氨苄西林 抑制糖苷酶-外周细胞壁合成,不能伸长 抑制内肽酶与糖苷酶,球形体,如阿莫西林,抗菌药物作用机制干扰细菌细胞壁的合成,-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs) 如大肠杆菌有7中PBPs , PBP1a,PBP1b(转肽酶), PBP2(形状),PBP3(分裂), PBP4、PBP5、PBP6(羧肽酶),抗菌药物与细菌耐药性,细菌耐药性从医院内向医院外扩散 不仅引起医院内感染,而且引起社区感染,如耐青霉素肺炎球菌,MRSA等 原因?,细菌耐药机制,细菌耐药性的客观存在 MRS MRSA MR
17、SE MRCo NS VRE PRSP PISP VRS VRSA VRSE MDR-TB,MDR-GNB 耐氨苄西林流感嗜血杆菌,细菌耐药机制,青霉素广泛使用,耐青霉素金葡菌迅速增加 金葡菌引起的医院感染增加 消毒与隔离控制金葡菌医院感染取得良效 1960年,甲氧西林问世 MRSA的出现 VISA的出现,细菌耐药机制,一、产生抗菌药物灭活酶 二、抗菌药物作用靶位改变 三、细菌细胞膜通透性改变,抗菌药物不易进入 四、细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外 五、其他机制,一、产生抗菌药物灭活酶,1、 -内酰胺酶 2、氨基糖苷钝化酶 3、氯霉素乙酰转移酶 4、红霉素酯化酶,-内酰胺酶,革蓝阳性菌中葡萄球菌是
18、产-内酰胺酶的主要致病菌。水解青霉素类,胞外酶,可诱导,肠球菌少产酶。 革蓝阴性菌均可产生某些染色体介导的-内酰胺酶。其中多数可水解头胞菌素。革蓝阴性菌产生的-内酰胺酶远较革蓝阳性菌多而广泛。,-内酰胺酶的分类1980(Ambler RP),Class A (活性丝氨酸残基(P) Class B (金属酶) (主要C) Class C (丝氨酸残基在活性部位带aa 序列/染色体介导)(C) Class D (苯唑西林酶) (P),-内酰胺酶的分类 1973(R & S) 根据染色体/质粒介导,pI,底物分5类,Class I 诱导或体质B-内酰酶 Class 染色体介导 主为青霉素酶 Clas
19、s 质粒介导青霉素酶 头胞霉素酶 Class 染色体介导青霉素酶 头胞霉素酶 Class 水解苯唑青霉素及羧苄青霉素,-内酰胺酶的分类Bush1995,Group 1 头孢酶 CA- Group 2a 青霉素酶 CA+ Group 2b 广谱酶CA+ Group 2be 超广谱酶CA+ Group 2br 青霉素酶CA- + Group 2c 羧苄青霉素酶CA+ Group 2d 氯唑青霉素酶CA+ - Group 2e 头孢酶CA+ Group 2f 非金属卡巴配能酶CA+ Group 3 金属酶,卡巴配能酶CA- Group 4 青霉素酶CA-,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),主要由克雷伯
20、肺炎杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌产生的,由TEM-1、2及SHV-1点突变引起的,能灭活头孢泊肟、头孢他定、 头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南等三代头孢菌素的,由质粒介导且对酶抑制剂敏感的-内酰胺酶,为丝氨酸蛋白酶,水解内酰胺环,目前已有多种,与细菌多重耐药有关。,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),ESBLs的代表菌株 大肠埃希菌(主要) 克雷伯肺炎杆菌(主要) 黏质沙雷菌 弗劳地枸橼酸菌 阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌等,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),ESBLs的靶抗菌素 头孢泊肟 头孢他定 头孢曲松 头孢噻肟 氨曲南,TEM家族中的ESBL,-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 噻肟 他定 氨曲南 TEM
21、-1 E.coli 1963 0.125 0.25 0.125 TEM-2 P.aerug 1969 0.125 0.5 0.25 TEM-13 M.morga 1990 Derivatives TEM-3(CTX-1) K.pneu84 32 64 16 TEM-4 E.coli 1986 32 32 16 TEM-5 K.pneu 1987 4 128 64 TEM-6 E.coli 1987,TEM家族中的ESBL,-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 噻肟 他定 氨曲南 TEM-7C.freundii 1988 TEM-8(CAZ-2)K.pneu 1989 TEM-9(RHH-1)K
22、.pneu 1987 TEM-10/23K.pneu 1989 TEM-11K.pneu 1989 TEM-12E.coli 1987 TEM-14K.pneu 1990 TEM-15/17K.pneu 1990,TEM家族中的ESBL,-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 噻肟 他定 氨曲南 TEM-16 K.pneu 1990 4.0 256 64 TEM-18 K.pneu 1990 TEM-19 E.coli 1990 TEM-20-24K.pneu 88-90 TEM-25S.mbandaka 1990 8 4 1 TEM-26K.pneu 1988 TEM-27S.enterica
23、 1989 0.5 64 32,TEM家族之外的质粒介导的ESBL,-内酰胺酶 功能组 细菌株 分离报告时间 SHV-1 2b E.coli 1974 SHV-2a 2be K.pneu 1986 SHV-3 2be K.pneu 1986 SHV-4 2be K.pneu 1987 SHV-5 2be K.pneu 1987 Shv-6 2be E.coli 1993 OXA-10 2d P.aerug 1978 OXA-11 2d P.aerug 1991 OXA-14 2d P.aerug 1991 PER-1 2be P.aerug 1991,头胞噻肟酶(CTX-M酶),重要的ESBL
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