ARB在治疗高血压中的器官保护作用-精选文档.ppt
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1、高血压患者心血管事件危险性增高,弗明翰心脏研究 - 高血压与正常血压的心血管事件危险性 (患者年龄35-64岁,随 访36年),Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2,冠脉疾病,中风,外周血管疾病,心衰,Biennial Age-Adjusted Rate per 1000,Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.,全球血压控制情况,美国 27% (JNC VI, 1997) 英国 6% (J. Hypertension
2、 1998) 中国 4.1% (Chinese J. hypertension, 1991),为什么高血压控制率低 ?,血压控制不佳的主要原因,1、医师对降压需达靶目标值认识不足 (肾脏、老年人达标治疗中存在误区)。 2、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用, 病人反复换药,影响到血压的控制。 3、药品的价格。 4、病人对长期降压的意义认识不足。,单药治疗的持续性,不同的降压药不良反应的发生率,1、ACEI: 咳嗽的发生率约20%。 2、b-阻断剂: 无力的发生5-8%、心动 过缓发生18%、阳痿5%。 3、钙离子拮抗剂: 水肿的发生15-20%。 4、利尿剂: 低钾的发生5-20%、 痛风
3、的发生5-20% 5、甲基多巴: 水肿的发生30% 6、莫索尼定: 嗜睡的发生20-30%,高血压治疗中改变方案的原因,病人服药的顺应性,Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681,血管紧张素II受体拮抗剂(ARB) 作为一类新药,1. 长期降压疗效如何? 2. 长期治疗其耐受性是否好? 3. 是否能够改善心衰症状,提高生存,降低死亡 4. 对糖尿病或伴有肾病患者是否带来益处? 5. 是否减少脑卒中的发生及死亡?,提出问题一: ARB已作为一线降压药, 但为什么目前临床没有作为降压的 第一首选药物?,ARB有较好的降压疗效及耐受性,可能的原因:,1、降压有效,但
4、并不比其他药物有更高的有效性。 2、由于ARB是一类新药,医师的临床应用经验不足。 3、一些医师对降压药降压以外的器官保护作用的 意义认识不足。,ICE:降低血压的幅度,与氯沙坦比较,与其它对照药物比较,伊贝沙坦降压幅度的增加值(mmHg),P=0.022;,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂(n=116);氯沙坦(n=62);利尿剂(n=119); b受体阻滞剂(n=131);钙拮抗剂(n=124);及血管紧张素II受体拮抗剂, 伊贝沙坦和氯沙坦除外(n=47),Data on file, Sanofi-Synthelabo.,收缩压,舒张压,+,P=0.053;, P=0.090, 与伊贝沙坦
5、相比,ICE:治疗1年时,需联合用药的患者,在初始处方的单药治疗基础上,需加用其它抗高血压药物的患者比例(%),P=0.001;,P=0.016,与伊贝沙坦相比,单一变量分析,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂、 b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(伊贝沙坦除外),Data on file, Sanofi-Synthelabo.,+,ICE:治疗1年时,需换药的患者,P=0.013, 与伊贝沙坦相比,单一变量分析,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂、 b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(伊贝沙坦除外),Data on file, Sanofi-Synthel
6、abo.,+,ICE: 治疗1年时,单药治疗的持续性,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,T/P Ref. Losartan 50mg SBP 0.52 Current Therapeutic DBP 0.57 Research 1999;60:195 Valsartan 80mg SBP 0.65 Current Therapeutic DBP 0.62 Research 1999;60:195 Eprosartan 600mg DBP 0.67 J Hypertens 1999;17:129 Irbesartan 150mg DBP 0.65 Am J Hyp
7、ertens 1998;11:462 Candesartan 16mg SBP 0.90 Am J Hypertens 1997;10(part2):85 DBP 0.90 Telmisartan 40mg SBP 0.66 Advance in Therapy 1998;15:206,ARBs降压T/P比值,Mulcahy, Blood Pressure Monitoring 1998,Transient ischemia Rocco 1987,Sudden death Willich 1992,Myocardial infarction Willich 1992,Sleep,Time of
8、 waking,= first 3 hours after waking,Hours after waking,ICE:单药治疗的持续性 沙坦药物的比较,单一变量分析,P=0.001, 与伊贝沙坦相比,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂、 受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(伊贝沙坦除外),Data on file, Sanofi-Synthelabo.,+,ARB有较好的降压疗效及耐受性,提出问题二: ARB作为一类降压的新药,是否比其他的降压药物有更多的有益作用?,血压升高的主要机制,血管紧张素II的作用模式,器官 血压调节 血管紧张素 II,组织 钙离子内流 平滑肌收缩,
9、细胞 促进血管及 平滑肌生长,Star JM et al, ACE Inhibitor Central Actions, New York, NY: Raven Press; 1994: ch3,AT1和AT2受体的作用,血管收缩 血管增殖 醛固酮分泌 心肌细胞增殖 交感神经活性增加,血管舒张 抗增殖 细胞凋亡,血管紧张素 II,血管紧张素 I,血管紧张素原 (肝脏),血管紧张素 II,ACEI,AT1 受体拮抗剂,肾素抑制剂,缓激肽,羧氨酸,胃促胰酶,局部的血管紧张素II分泌不依赖于血管紧张素转换酶,阻断RAS系统,angiotensin I,angiotensin II,blood ves
10、sels,heart,kidney,adrenals,ACE,angiotensin I,angiotensin II,blood vessels,heart,kidney,adrenals,ACE,chymase,Why might ARBs be more efficacious than ACE inhibitors?,A(I-VI)/III/IV,Working hypothesis of the influences of AT2 and AT1 receptors in the cardiac and vascular systems,Kininogen kininogenase
11、Inactive Kinins fragments ACE inhibitors b2-receptor NO/EDHF eicosanolds/tPA Depressor/natriuretic antitrophic,Angiotensinogen AI AII AT1-receptor Pressor/antinatriuretic trophic,Renin ACE Inhibitors AT1 antagonist Cytokines O2+NO Cell death,AT2h-receptor,(-),Aldosterone/catecholamine endothelin/adh
12、esion molecule growth factors/PAI-1,Sun Ning ling,ARB可能的作用模式,ARB,缓激肽 一氧化氮合酶,一氧化氮,环磷酸鸟苷,AT2受体,AT1受体,血管紧张素,血管紧张素,ARB对血管紧张素II拮抗作用,Belz GG et al. Clin Pharmacol. Ther. 1999;66:367-373.,In vivo DR-1 (DBP) at Day 8,时间 (小时),伊贝沙坦 150 mg,缬沙坦 80 mg,氯沙坦 50 mg,AT1-receptor blockers Pharmacodynamics,Candesartan
13、Losartan Valsartan Irbesartan cilexetil E-3174,Binding profile Insurmountable Surmountable Intermediate Intermediate,Relevant dosages 4, 8, 16,(32) 50, 100 80, 160 75, 150, 300 (mg),Dose-response (32)1684 50=100 80=160 30015075,DDBP, high dose 8 4-5 4-5 6 (mm Hg),T/P-ratio (%) 80-100 60-70 70 60-70,
14、鉴于ARB的独特的病理生理机制血管 紧张素II受体拮抗剂降压的同时能否有 较好的器官保护作用?是否带来益处?,心(肾)血管疾病的发展的不同阶段,危险因素阶段 靶器官损害阶段 临床疾病阶段 终末疾病阶段 (中间终点) 高血压 左室肥厚 冠心病(MI、心绞痛) 心力衰竭 血脂紊乱 颈动脉增厚 肾脏损害 肾功能衰竭 糖尿病 微蛋白尿 脑卒中 卒中后的完全 吸烟 血管斑块形成 性功能障碍 血管顺应性及 弹性降低,ARB对心血管事件的影响,反映心血管事件的终点事件包括2类: 1、中间终点: cardiac hypertrophy carotid hypertrophy microalbuminuria
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