COX2抑制剂的心血管安全性评价-PPT文档.ppt
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1、前列腺素/ 血栓烷,花生四烯酸,COX-1,COX-2,典型 NSAIDs,前列腺素,典型非甾体类抗炎药的作用机制,Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.,X,X,COX-2 特异性抑制剂,X,COX-2: 新的抗炎药物作用对象,花生四烯酸,COX-1 (组成性),COX-2 (可诱导的),胃 肠 肾 血小板,疾病: 关节炎 疼痛 结肠癌 阿尔茨海默氏病,Needleman P et al. J Rheumatol 1997;24:6-8. Simon LS et al. J Clin Rheumatol 1996;2:135-40
2、.,COX2抑制剂的焦点,有无抗动脉粥样硬化作用? 心血管安全性? 后者更应为关注!,2004年9月30日: APPROVe 试验 中止 罗非昔布被召回,与安慰剂比较,罗非昔布可成倍增加心脏病发作并增加卒中风险,故该药已主动从全球市场撤出。 使用罗非昔布18个月以上的患者风险显著增加。 接受数据安全监督委员会的建议,因罗非昔布增加心脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。 为期3年临床研究,目的是研究对有结直肠息肉复发风险的患者使用罗非昔布25mg能否预防复发。,APPROVe=Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX. (万络对腺瘤样息肉的预防作用) Merc
3、k press release. September 30, 2004; Freudenheim M. The New York Times. October 1, 2004; C1-C4.,COX2抑制剂与心血管疾病的关系,COX2抑制剂是否诱发心血管疾病? 血栓事件 高血压 COX2抑制剂能否防治心血管疾病? 抗动脉粥样硬化 防治急性冠脉综合征,COX2抑制剂诱发心血管疾病假说,COX-2是合成PGI2的关键酶 抑制COX-2 COX-2合成PGI2减少 COX-1合成TXA2增加 PGI2-TXA2不平衡: 1.内皮功能受损 2. 血栓形成危险增加 3.血压升高,COX-2抑制剂与心血管
4、,狗血管损伤模型 COX-2抑制剂增加血栓形成危险 Henman JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects if selective cyclooxygenase-2 inhibitir on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation 2001;104:820-5,COX2与动脉粥样硬化,COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的单核/巨噬细胞、中层平滑肌细胞、内皮细胞广泛表达:可能在动脉粥样硬化损伤中起作用。 COX-2表达只局限在动脉粥样硬化病损区域
5、。 免疫组织化学和原位杂交的方法检测:COX-2在apoE缺陷鼠动脉粥样硬化损害中的内皮细胞、平滑肌细胞和单核/巨噬细胞中表达,而不在正常动脉中表达。 Circulation 2002;105:1816-1823.,动物实验,LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化模型 选择性COX-2抑制剂治疗后,动脉粥样硬化程度降低25-50% 尿中PGI2代谢产物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a减少 对COX-1介导血小板TXA2没有任何抑制作用 证实COX-2依赖性PGs产物在促进动脉粥样硬化中的作用。,Krul等报道,COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷鼠的主动脉粥样硬化达22% 而血
6、清TXA2水平无变化 提供了COX-2抑制剂抗炎治疗降低鼠模型动脉粥样硬化的依据。 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:409,小规模试验研究表明,无ST上抬的急性冠脉综合征患者; COX-2抑制剂meloxican与肝素和阿司匹林合用治疗组,与单用肝素和阿司匹林治疗组比较; 前组心血管事件发生率明显低于后组。 Altman R, et al. Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes wit
7、hout ST-segment elevation.Circulation 2002;106:191-195.,临床观察的结果总结,共计23项试验分析结果显示,超过28000例病人使用选择性COX-2抑制剂,未出现心血管事件增加的证据。 Konstam MA, et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-2288,对照临床研究,随机、双盲、安慰剂对照试验 冠脉造影证实冠心病+小剂量阿司匹林 罗非昔布(Rofecoxib)
8、25mg/d 治疗8周 内皮依赖血管扩张(FMD)、hsCRP和sICAM-1均无变化 COX-2抑制对冠心病的内皮功能受损和血管炎症无有益或不良作用 Title LM, et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-1753,冠状动脉疾病:西乐葆和内皮细胞功能,1项随机、双盲、安慰剂对照研究: 入选病例: 14例男性严重的冠心病病人,年龄:46-70岁 血管照影 符合冠状动脉疾病:血管狭窄75% 治疗药物: 西乐葆组 200mg bid;安慰剂组 都伴有常规心血管药物治疗:aspirinstatins,Chenevard R,et al.Circulation,
9、2003;107:405-409,西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能,西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激,各种NSAIDs对肾脏和心血管的安全性可能不同,已观察到不同NSAIDs对心血管和肾脏安全性的差异 在非特异性 NSAIDs之间1 在非特异性 NSAIDs 和COX-2特异性抑制剂之间2 在COX-2特异性抑制剂之间3,Pope JE et al. Arch Intern Med. 1993;153:477-484. Ray WA et al. Lancet. 2002;360:1071-1073. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-9
10、5.,罗非昔布试验中高血压的发生率*,*研究者报道. FDA批准总结基础. Food and Drug Administration Arthritis Advisory Committee Meeting. February 8, 2001. Gaithersburg, Md. NDA 21-042/21-052.,III 期骨关节炎研究 (NDA),VIGOR 胃肠道终点研究,发生率 (%),罗非昔布 25 mg/d (n = 1614),罗非昔布 50 mg/d (n = 476),布洛芬 2400 mg/d (n = 847),萘普生 1000 mg/d (n = 4029),罗非昔布
11、 50 mg/d (n = 4047),罗非昔布 12.5 mg/d (n = 1215),双氯芬酸 150 mg/d (n = 498),2.8,4.0,8.2,3.0,1.6,8.5,5.0,0,2,4,6,8,10,12,Study Design,6周老年高血压/骨关节炎试验: 塞来昔布 vs 罗非昔布1,2,1. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95. 2. Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963.,试验 1中, 塞来昔布组基线平均SBP为 138 mm Hg, 罗非昔布组为 137 mm
12、 Hg. 试验 2中, 塞来昔布和罗非昔布组基线平均 SBP均为136 mm Hg. SBP=收缩压. *P.01 在所有时点与塞来昔布比较 (Fishers 精确检验). P.001 在所有时点与塞来昔布比较 . 1. Adapted from Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95. 2. Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963.,6周高血压/骨关节炎试验: 塞来昔布 vs 罗非昔布,SBP相对于基线变化的平均值(mm Hg),平均收缩压变化值 (mm Hg),Whelton1,Whelton2
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