2018年疾病的细胞机制ppt课件-文档资料.ppt
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1、细胞是生命活动的最基本单位:,(1)一切有机体都由细胞构成(病毒例外)。,(2)细胞具有独立、有序的自控体系(代谢/功能/结构),(3)细胞是有机体生长与发育的基础。,(4)细胞是遗传的基本单位,细胞具有遗传的全能性。,人类不断进化/生长/发育/衰老 周而复始 我们身体里在发生什么变化?,Cellular Mechanism of Disease,细胞损伤形式,病因的间接损伤,病因的直接损伤,Cellular Mechanism of Disease,细胞增殖异常与疾病 Disease associated with cell proliferation 一、概念(Concept),细胞分裂和
2、再生的过程,细胞通过分裂进行增殖,把遗传信息传给子代,保持物种的延续和数量增多。,【细胞周期】(Cell cycle ) 细胞周期分期(By stages) G1SG2M,【细胞增殖过程】,Howard/Pelc1953年提出,细胞周期和其他的一些细胞生理过程就像多米诺骨牌,Cyclin的周期性变化,有丝分裂前中期,有丝分裂中期,有丝分裂后期,【构成有机体的三大类活细胞】,1、周期性细胞(连续分裂细胞): 按 G1SG2M 四阶段循环,不断增殖死亡, 维持稳态更新(如表皮、骨髓细胞)。,2、GO期细胞(休眠细胞): 暂时脱离细胞周期不进行增殖,有关刺激后才 增殖,这称为条件性更新(如肝、肾细胞
3、等)。,3、终端分化细胞(不分裂细胞): 为永远脱离细胞周期,丧失分裂能力的细胞。 (如神经细胞、心肌细胞等)。,【细胞周期的特点】,1、单向性:只能按 G1SG2M 方向推进,2、阶段性:可停止,条件合适继续,3、检查点:存在于各时相交叉处,决定增殖否,4、细胞微环境影响:与细胞外信号、条件相关,2001年诺贝尔 生理医学奖获得者,2001年度诺贝尔生理学或医学奖,授予了美国科学家利兰哈特韦尔(L. Hartwell) 、英国科学家蒂莫西亨特(T. Hunt)和保罗纳斯(P. Nurse),以表彰他们发现了细胞周期的关键调控因子的调节机制。 他们的发现对研究细胞的发育有重大的影响,特别是对开
4、辟治疗癌症新途径将具有极其深远的意义,因为细胞周期控制过程中出现的缺陷可以导致癌细胞中染色体变异。,二、细胞周期的控制 (Controlled of cell cycle),1. 细胞周期自身控制 (Cell cycle self-control),细胞周期素(Cyclin):随周期不同时相合成与降解 细胞周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin dependent kinase, CDKs): 有序磷酸化和去磷酸化来调节 CDK抑制因子(CKI):随时相变化来影响细胞周期 检查点:对DNA损伤及复制和纺锤体组装作出反应,Key words: Cyclin/CDKs/CKI/Checkpoint o
5、f cell cycle,Cyclin 【Classification 】 (Cyclin至少有11种,16个成员) Cyclin:A / B1-2 / C / D1-3 / E / F / G1-2 / H / I / K / T1-2,Cyclins降解主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解,【CDK活化启动cell cycle】,CDKs家族 CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK19。,CDK活化激酶(CDK activation kinase CAK),【CDKs活化部位与抑制部位】,CAK对CDK活化部位活化,进而参与和调控CDK的活性。,Rb:视网膜母细胞瘤基因,是第一个被
6、克隆也是最为重要的肿瘤抑癌基因。,【抑制途径】 CKIs通过直接结合CDK-cyclin复合物的磷酸化活化部位,抑制CDK的激酶活性。 P16INK4a通过结合CDK4单体,阻断它与cyclins的结合( 多肿瘤抑制基因1,MST1 )。, 细胞周期检查点(Checkpoint of cell cycle),三个组成部分: 探测器 传感器 效应器,【Check mechanism】,疾病的细胞机制,人类肿瘤p53基因突变热点和频率,2. 细胞外信号对细胞周期的调控 G1期存在一个“限定点”(restriction point), 它决定细胞是否进入周期。 这“限定点”主要受细胞外信号的调控。,
7、细胞生长条件不具备 能使P16INK4a和 P15INK4b增加并 均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物 的功能,细胞阻 滞G1期。,抑制信号(TGF-) 可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CKI产生,使细胞阻滞在G1期。,三、细胞周期调控异常与疾病 (Cell proliferation dysregulation and disease),(一)细胞增殖过度 细胞周期驱动机制失控 (Cyclin、CDK和CKI表达异常) 细胞周期监控机制受损 (检查点功能障碍),细胞增殖分化异常与相关疾病,肝癌晚期,腹中大肿瘤,美国家癌症法
8、案1971-2011 (40年900亿),1、细胞周期驱动机制失控 cyclins的异常 肿瘤的发生与cyclin(D、E)过量表达有关。 【Cyclin D1(Bcl-1)过表达原因】(原癌基因), 染色体易位 Bcl-1 t(11:14)(q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达, CKI 表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现CKI(肿瘤抑制基因)表达 不足或突变。, InK4失活,【p16 InK4基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、p16 InK4高度甲基化。,Ink直接抑制cyclinD竞争 结合G1期激酶CDK4/6 Ink抑制E2F
9、-1与未磷酸化 的P105Rb结合,黑色素瘤,胶质瘤,胰腺癌,食管癌,乳腺癌,直肠癌,非小细胞肺癌,急性白血病等, Kip/Cip含量减少,P21:肝癌/黑色素瘤/骨肉瘤等P27:乳腺癌/前列腺癌/肺癌/胃癌/大肠癌/卵巢癌等, 主要原因:G1/S、G2/M检查点异常 失察结果:探测DNA损伤功能降低 如发现不了DNA损伤,会导致: 基因缺失、易位、染色体重排等,2细胞周期监控机制受损, G1/S交界处失察, G2/M 交界处失察,染色体发生重排、丢失,原发性血小板增多症(PT),良性前列腺增生,银屑病,(二)细胞增殖缺陷,细胞增殖缺陷与相关疾病,再生障碍性贫血 Alzheimer disea
10、se(AD) 白癜风 Parkinson disease 遗传性血红蛋白病 基因缺陷无汗症 糖尿病肾病 胚胎发育障碍先天畸形 X-连锁-球蛋白缺乏症 衰老,增殖缺陷可导致许多疾病,其发生机制各不相同。 但是均有不同程度的cyclin/CDK/CKI及相关蛋白的 表达异常。,白癜风皮肤表现,衰老的分子机制,衰老细胞中CDK/cyclin均有异常表达:,cyclinD/E的mRNA正常休眠细胞,cyclin-CDK活性 正常休眠细胞,缺乏cyclinA/B和CDK4/2 mRNA产物,cyclinD/E-CDK中的磷酸化水平,细胞停滞于G1期。,细胞分化异常与疾病 Diseases associa
11、ted with cell differentiation,一、细胞分化特征与特点,(一)细胞分化特征,单细胞 分裂/分化 特定功能细胞成熟个体,潜能细胞 分裂/分化 终末分化状态细胞,1、判断指标:形态/生化特征/功能,2、细胞分化方式:,通过已分化细胞简单倍增,形成新的分化细胞; 由未分化的干细胞产生。,一、细胞分化特征与特点,3、细胞分化形式,时间上的分化: 一种细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功 能变化。(如:骨髓造血细胞的发生过程,单细胞生物只有时间上的分化),空间上的分化 来源于一种细胞的子细胞因所处空间位置不同,其形态和功能也不一样。 (如:外胚层来源细胞可发育成表皮细胞或神经
12、细胞),(一)细胞分化特征,一、细胞分化特征与特点,4、人体干细胞,全能干细胞:具有形成完整个体的分化潜能。如胚胎干细胞,亦称永生干细胞。可以分化为200多种细胞类型,多能干细胞:具有分化出多种细胞组织的潜能, 但失去发育成完整个体的能力。如骨髓造血干细胞,专能干细胞:只能向1种或2种密切相关类型的细胞分化,亦称定向干细胞。如表皮干细胞/精原细胞,位于成体组织的干细胞常是后2种干细胞。,一、细胞分化特征与特点,稳定性:分化一旦确立,分化状态稳定,但分化细胞失去了独立生 存的能力。(必须相互依赖),可逆性:具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定条件下可以逆 转到胚胎状态,形成去分化现象。,干细胞
13、由全能限制为多能最后定向为专能的趋势, 是细胞分化过程中的一个普遍规律。,全能性:子代细胞保留亲本细胞的全部信息,并在一定条件下可以 表达出来。分化细胞的遗传物质即基因组无增减和改变。,选择性:分化细胞的基因选择性表达,出现不同的表型;产生特定 Pr,具有特定形态结构,执行特定功能。,(二)细胞分化特点,二、细胞分化机制,细胞分化从本质上讲是细胞内不同基因在不同发育阶段被选择激活,也是基因在时空上的有序表达。导致这种选择有三方面机制:,1、“决定”先于分化,细胞决定(determination):是指细胞内某些基因永久地关闭,而另一些基因顺序表达,具备向某一特定方向分化的能力。这种决定是稳定的
14、、可遗传的。 如:胚胎早期的外(神经/上皮)、中(泌尿/生殖)、内(呼吸/消化)三胚层在细胞形态上并无差别,但已预定要分化出各自不同的组织细胞。,二、细胞分化机制,干细胞分裂时,由于细胞质分配不均,致子代干细胞的胞质组分不同,即不同的子代干细胞所持有的细胞质组分(称为细胞质决定子)也不同,导致子细胞产生差别,这种差别就是分化的表现。,2、细胞质在决定细胞差别中作用,细胞分化还与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关,也就是说细胞分化存在位置效应,这种效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导,也可以是细胞外物质(细胞因子)的作用结果。,3、细胞间相互作用,三、细胞分化的调控,管家基因( house k
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