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1、内 容,抗生素耐药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,内 容,抗生素耐药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,不同病房中革兰阴性杆菌的耐药性,肺炎克氏菌对三代头孢菌素的耐药性,铜绿假单胞菌对喹诺酮的耐药性,Source: NNIS, 1989-1997,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性,医院获得性感染中肠球菌对万古霉素耐药性的变化,*国家医院获得性感染监测系统 (NNIS) 资料, 1989-1999.,抗生素耐药性: ICU与非ICU,抗生素耐药性: 中国与美国,抗生素耐药
2、究竟有什么意义 ?,抗生素耐药可以导致 治疗失败率升高 住院病死率增加 住院日延长 医疗费用增加,抗生素耐药与病死率,87名呼吸机相关性肺炎患者 (机械通气超过5天) 发生率 病死率 高危致病菌 20/87 (23%) 65% 铜绿假单胞菌 不动杆菌属. 嗜麦芽窄食单胞菌 其他致病菌 67/87 (77%) 31%,抗生素耐药与临床预后,病例对照分析 46名耐药*病例与113名敏感*病例相匹配 根据感染部位和感染发生前的住院日相匹配 耐药 vs. 敏感细菌感染: $79,300 vs. $40,400,P 0.001,P = 0.06,*Third-generation cephalospor
3、in-resistant Enterobacter isolates in subsequent cultures *Third-generation cephalosporin-susceptible Enterobacter isolates in subsequent cultures,Cosgrove SE et al. Arch Intern Med 2002;162:185-190.,抗生素耐药与临床预后 住院日和医疗费用,病例组患者治疗感染的费用比对照组高2.9倍 (95% CI, 1.76-4.78; P0.001),病例组患者感染后住院日中位数高于对照组: 11 vs 7天
4、(OR 1.76; 95% CI 1.17-2.64; P= 0.01),33名耐药菌感染病例与66名非耐药菌感染对照病例 根据致病菌种类,感染部位和感染时间进行匹配,Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,Patterson et al. 37th ICAAC, 1997, Abstr J-210,ESBL和病死率,VRE 病死率,VSEF VREF p 事件 组 组 值 (n = 48) (n = 54) 死亡 总计 17 (35%) 31 (57%) 0.04 肠球菌相关 12 (25%) 25 (46%) 0.04,
5、- P. K. Linden, et al. Clin Infect Dis 1996; 22: 663,内 容,抗生素耐药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,革兰阴性杆菌对头孢他啶的耐药性及头孢他啶用量的关系,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性及亚胺培南用量的关系,抗生素是细菌耐药性的危险因素,Trouillet JL, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539,抗生素是细菌耐药性的危险因素,抗生素是细菌耐药性的危险因素,并发菌血症的肺炎,Gonzalez, et al. Cl
6、in Infect Dis 1999; 29: 1171,抗生素是细菌耐药性的危险因素,既往抗生素治疗与细菌定植 肠道革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌 OR 6.10 肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,或金黄色葡萄球菌 OR 0.20,Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, et al. Bacterial colonization patterns in mechanically ventilated patients with traumatic and medical head injury incidence, risk factors, and association wit
7、h ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 188-189,Bin Du, Yun Long, Hongzhong Liu, Dechang Chen, Dawei Liu, Yingchun Xu, Xiuli Xie. Extended-spectrum beta-lactamase-producing-Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors and clinical out
8、come. Intensive Care Med 2002; 28(12): 1718-23,抗生素与细菌耐药性ESBL,ESBL阳性菌菌血症的独立危险因素 既往应用三代头孢菌素治疗 OR 4.146 95% CI 1.448-11.875 P = 0.008,MRSA危险因素,有创装置 (1, 2, 3) 时间 (2, 3, 4, 5) ICU住院日 (2, 5) 昏迷 (2) 手术 (3, 5) 抗生素 (1, 2, 5),References: (1) Law. Epidemiol Infect 1988. (2) Ascensio ICHE 1996. (3) Crowcroft. J
9、HI 1996. (4) Crossley. JID 1979. (5) Peacock. Ann Intern Med 1980,抗生素是MRSA感染的危险因素,应用抗生素 (1, 2, 3, 4) 头孢菌素治疗 (2, 3) 万古霉素治疗 (2) 喹诺酮治疗 (2, 5),References: (1) Law. Epidemiol Infect 1988. (2) Ascensio. ICHE 1996. (3) Peacock. Ann Intern Med 1980. (4) Hershow. ICHE 1992. (5) Harbaogh. Clin Infect Dis 2000
10、,内 容,抗生素耐药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,Luna, 1997,Ibrahim, 2000,Kollef, 1998,Kollef, 1999,Rello, 1997,Alvarez-Lerma,1996,最初充分治疗,最初不充分治疗,*病死率指总病死率或感染相关病死率 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1
11、997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474 Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,病死率*,ICU中重度感染的危重病患者最初不充分抗生素治疗的病死率*,肠杆菌菌血症,Chow JW, et al. Enterobacter Bacteremia: Clinical Features and Emergence of An
12、tibiotic Resistance during Therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 585-90,Patterson et al. 37th ICAAC, 1997, Abstr J-210,抗生素耐药性与病死率,ESBL阳性菌感染 不适当抗生素治疗与病死率,OR = 4.701 P = 0.016,Bin Du, Yun Long, Hongzhong Liu, Dechang Chen, Dawei Liu, Yingchun Xu, Xiuli Xie. Extended-spectrum beta-lactamase-producing-Esch
13、erichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors and clinical outcome. Intensive Care Med 2002; 28(12): 1718-23,7/14,14/71,中重度感染的定义,基础疾病 感染的临床表现 发热 白细胞增多 器官功能障碍,菌血症的预测指标,Peduzzi P, et al. Predictors of bacteremia and Gram-negative bacteremia in patients with sepsis. Arch In
14、tern Med 1992; 152: 529-535,适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率,0.001,49% (47-51%),28% (22-32%),总计,0.001,29% (23-31%),10% (0-13%),非致死性,0.001,67% (63-72%),42% (39-45%),最终致死性,NS,85% (71-100%),84% (80-86%),迅速致死性,P 值,非适当治疗的病死率 综合结果(范围),适当治疗的病死率 综合结果(范围),基础疾病,Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,重度医
15、院获得性肺炎的定义,收住ICU 呼吸功能衰竭,即需要机械通气或需要吸入 35% O2 以维持SaO2 90% 影像学迅速进展,多叶肺炎或肺部浸润形成空洞 严重全身性感染合并低血压和(或)器官功能障碍 休克 (收缩压 4 h 尿量 20 ml/h 或4 h总尿量 80 ml (除非有其他病因) 需要进行透析的急性肾功能衰竭,经验性抗生素治疗,充分的经验性抗生素对中重度感染的治疗至关重要 我们使用不充分抗生素治疗的可能性 我们为什么会作出错误的选择,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-
16、685. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.,% 接受早期不充分治疗患者,0,20,40,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996,Luna, 1997,Kollef, 1999,26%*,35%,34%,24%,*Includes patients with HAP and VAP.,呼吸机相关性肺炎的早期不充分治疗,Kollef MH. Clin Infect Dis 200
17、0;31(Suppl 4):S131-S138.,如果致病菌对抗生素耐药,则更容易应用不充分治疗 (adapted from Kollef),不充分抗生素治疗 抗生素耐药的后果 ?,为什么充分的经验性抗生素如此困难,43.7% (214/490)的患者需要调整经验性抗生素 主要原因 抗生素对分离的致病菌无效 (n = 133, 62.1%) 尽管体外敏感但临床治疗失败 (n = 77, 36%) 治疗过程中发生耐药 (n = 14, 6.6%) 调整经验性抗生素的独立危险因素 RR 95%CI p 值 分离耐药细菌 22.02 11.54-42.60 0.0001 抗生素联合治疗 1.29 1
18、.02-1.65 0.021 既往抗生素治疗 1.22 1.08-1.39 0.0018,Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22: 387-94,耐药致病菌可能是抗生素治疗不充分的原因,1997 to 1999 教学医院的ICU 492名菌血症患者 不充分经验
19、性抗生素 29.9% (147/492),Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55,耐药致病菌可能是抗生素治疗不充分的原因,不充分抗生素治疗的独立危险因素 念珠菌血症 RR 51.86 95%CI 24.57 - 109.49 p 0.001 住院期间曾使用抗生素 RR 2.08
20、95%CI 1.58 2.74 p = 0.008 低白蛋白血症 RR 1.37 95%CI 1.21 1.56 p = 0.014 长期使用中心静脉插管 RR 1.03 95%CI 1.02 1.04 p = 0.008,Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55,内 容,抗生素耐
21、药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,经验性抗生素应该如何选择 ?,要求 广谱 对-内酰胺酶的水解作用稳定 对-内酰胺酶的诱导能力低,可供选择的抗生素 碳青霉烯 -内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂 四代头孢菌素,-内酰胺对-内酰胺酶的诱导能力,头霉素类和碳青霉烯类,氨基青霉素类,替卡西林,脲基青霉素,第一、二、三代头孢菌素,-内酰胺酶抑制剂,第四代头孢菌素,单胺类,强,弱,稳定性和诱导能力的区别,抗生素处方的改变: -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂,Landman D, Chockalingam M, and Quale JM. Reducti
22、on in the Incidence of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus and Ceftazidime-Resistant Klebsiella pneumoniae Following Changes in a Hospital Antibiotic Formulary. Clinical Infectious Diseases 1999; 28: 10626,经验性抗生素: 四代头孢菌素,Bin Du, Dechang Chen, Dawei Liu, Yun Long, et al. Restriction of third-
23、generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-1093,P = 0.021,P = 0.014,经验性抗生素: 四代头孢菌素,2000年 2001年 总病死率 61/560 (10.9%) 50/645 (7.8%) 感染相关病死率 29/80 (36.3%) 16/83 (19.3%) 铜绿假单胞菌感染患者病死率 19/47 (40.4%) 6/42 (14.3%) 感染患者住院日 29.346.8 17.614.8 : p0.05; : p 0
24、.01,Bin Du, Dechang Chen, Dawei Liu, Yun Long, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-1093,经验性抗生素: 四代头孢菌素,感染相关病死率的独立预测因素 逻辑回归分析结果 变量 OR (95%CI) p 值 大肠杆菌或肺炎克氏菌感染 0.3 (0.1 - 0.9) 0.039 限制三代头孢菌素使用 0.4 (0.2 - 0.9) 0.02
25、5 免疫功能抑制 4.5 (1.3 - 15.5) 0.017 下呼吸道感染 9.8 (2.1 - 45.2) 0.003 持续静脉静脉血液滤过 14.2 (3.0 - 67.7) 0.001,Bin Du, Dechang Chen, Dawei Liu, Yun Long, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-1093,总 结,抗生素耐药 世界范围内的难题 过度使用广谱抗生素(尤其是三代头孢菌素)的后果 导致不充分经验性抗生素治疗的主要原因,可能影响患者预后 更换经验性抗生素可能有效降低抗生素耐药性,并可能降低患者住院病死率 碳青霉烯 是 & 否 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂 是 & 否 四代头孢菌素 是 ?,提 示,Right Patients 伴有器官功能障碍的中重度感染患者 Right Time 早期经验性抗生素非常重要 Right Antibiotics 低诱导性的广谱抗生素,
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