2018年从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考-文档资料.ppt
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1、从对2型糖尿病的致病原 因的认识,谈防治总策略 第 一 部 分 在2型糖尿病中,胰岛素抵抗和细胞 功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常 胰岛细胞胰岛素抵抗 脂解增加 TNF、 抵抗素 升高 胰岛细胞去 颗粒化,减少 胰岛素含量 增加葡萄糖生成 血浆FFA升高 高血糖 减少葡萄糖转运, 降低GLUT4活性 脂肪组织 血浆胰岛素低 () () TG TG 胰岛素抵抗和细胞功能障碍 细胞功能障碍 和/或细胞量减少 脂毒性胰岛素分泌减少 高血糖 胰岛素抵抗 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *4 胰岛素分泌双曲线定律 正确分析胰岛素敏感性与胰岛素分泌缺陷,制 定个体化治疗方案 大血管病
2、变 微血管病变 IGT显性糖尿病 更长 五年 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源胰岛素 葡萄糖稳态(葡萄糖稳态(homeostasishomeostasis) 要求更多的胰岛素分泌 进餐 增加外周葡萄糖摄取 血浆胰岛素 血浆葡萄糖 稳态应变(allostasis)负荷(对稳态的持续威胁) 和高血糖:对慢性应激的适应能力 胰岛素需要量增加 血浆葡萄糖 血浆胰岛素水 平 稳态应变负荷 进行性 细胞 功能衰竭 外周葡萄糖摄取降低 外周胰岛素敏感性 进行性降低 稳态应变负荷 进餐 n葡萄糖稳态应变中,由于组织胰岛素敏感性持 续或不断地降低致-细胞分泌的胰岛素量逐渐 不足以完全克
3、服胰岛素抵抗状态,因此血糖亦 不能完全回复到原来水平 nBergman等在1981年首先提出个体胰岛素敏感 性与胰岛素分泌程度间呈相互依赖互动式的双 曲线关系 n个体胰岛素敏感性降低,即胰岛素抵抗增加可 致胰岛素分泌增加,反之亦然。 n在二维水平,个体的胰岛素敏感性水平与胰岛 素分泌水平间呈双曲线关系。 n组织胰岛素敏感性或抵抗的变动是通过胰岛素 分泌代偿性变动来维持血糖水平稳定 n胰岛素敏感性及胰岛素分泌在处置血糖 能力上呈互补互动关系。所以,将两者 定量水平的乘积称之为处置指数( Disposition index ,简称DI),亦即组织 胰岛素敏感性及胰岛-细胞分泌功能状 况是共同维护个
4、体血糖处置程度的关键 因素 胰岛素敏感性/分泌曲线 Bergman RN et al. Diabetes 51(s1):S212,2002 S1=0.4 AIRG=2000 DI=800 S1=2.0 AIRG=400 DI=800 6000 4000 2000 0 0 1 2 3 4 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 处置指数 (DI)=胰岛素分泌 胰岛素敏感性 n从胰岛-细胞功能的角度来看,DI可视 为对个体组织胰岛素敏感性的胰岛-细 胞功能的代偿程度,亦即校正了胰岛素 敏感性的-细胞功能 美国糖尿病学(ADA)会关于治疗 2型糖尿病的总体目标 n针对基础病因:胰岛素抵抗和细胞功能减退 u使血糖恢
5、复正常(HbA1c40mg/dl, TG150mg/dl) n预防大血管和微血管并发症 从对高血糖的再认识 谈防治抓早的必要性 第 二 部 分 IGT和 IFG是发生2型糖尿病的 最危险因素 2型糖尿病的发生有“两部曲” 正常IGT、IFG转化 IGT、IFG2型糖尿病转化 转化率10%15%/年 IGT人群转化率是正常人群的100倍左右 ATPIII(2002年)代谢综合征的诊断标准,将 血糖指标确定为110mg/dl IGT、IFG阶段已成为心血管疾病 高发的危险因素 巴黎糖尿病前瞻性研究首次提出IFG的概念 FPG在6.17.8mmol/l时,冠心病已明显增高 Haffner等 IGT男
6、、女患者发生高血压的危险 分别为正常人的1.94和1.61倍 大庆资料 IGT者发生冠心病的机率为正常人的 8.9倍 DECODE研究非糖尿病高血糖阶段,10%28% 存在视网膜病变,19%31%有微量白蛋白尿 非IGT的餐后高血糖 同样是影响HbA1C的重要组 成部分,危害与IGT相一致 “血糖紊乱”取代高血糖症(Gerstein) Countinho等, 12.4年, 95783例 非糖尿病 群体荟萃回归分析 血糖值在4.2mmol/l 以上,随着血糖值的升高,心血管危险 性呈连续性增加 Bjrnholt等 奥斯陆1973例非糖尿病群体 22年心血管死亡危险因素的研究得出相 同的结论 mg
7、/dl FPG与22年心血管及非心血管死亡率的关 系 ADA报告重新界定了糖尿病的概 念 正常血糖 糖尿病 IFG(空腹) (两 个阶段) 糖稳定伤害(IGH) 高血糖 IGT (两个时期) 不需INS 糖尿病(三个过程) 为代谢控制 为生存 从高血糖开始实施早期干预 实施行为干预依然是当今的主题 饮食干预 体重下降5kg,每日碳水化合物量减 少120g,每日运动至少30分钟以上 瑞典Malmo行为干预研究 干预组比非干预组死亡率减少2倍 中国大庆行为干预研究 减少转化糖尿病率下降30%50% 芬兰532名实施4年干预研究 其转化率对照组为23% 干预组为11% DPS糖尿病干预试验 3224
8、人 生活干预组减少14% 二甲双胍组减少22% 药物干预也提到日程 可用于干预的药物选择: 双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制 剂、脂肪酸氧化抑制剂、抗脂肪水解的 药物及减肥药 我国4中心321人3年IGT干预治疗结果 分组(n) FPG 2hPG 转化率(%) (mmol/l) (mmol/l) 正常 IGT DM 对照(81) 6.026.59 8.839.13 27.7 37.4 34.9 饮食加运动(60) 6.116.21 9.288.98 28.1 47.4 24.6 拜唐苹(88) 6.035.49 8.437.21 71.1 22.9 6.0 二甲双胍(88) 6.015.89
9、9.057.92 44.4 43.2 12.4 从对第一时相重要性的再认 识,谈控制餐后高血糖(高度 幅度、曲线下面积)的重要性 第 三 部 分 2型糖尿病的发展过程 胰岛细胞功能逐步走向衰竭 的过程 胰岛素抵抗持续存在的过程 胰岛素分泌减少(15.9%) 两者均无 (1.5%) 胰岛素抵抗(28.7%) 两者均有(54%) 开始存在细胞 缺陷 胰岛素呈正常脉冲式分泌 胰岛素脉冲式分泌受限 第一时相消(餐后高血糖) 细胞功能衰减 细胞功能衰竭 正常血糖 可逆 不可逆 第一时相消失在某种程度上是可逆的 第一时相分泌是餐后高血糖的主要控制因素 第一时相分泌消失是IGT、PPG升高的主要原因 第一时
10、相分泌消失可能是可逆的 糖毒性损害葡萄糖氧化 抑制葡萄糖信号传导 抑制前胰岛素原合成 脂毒性 FFA 细胞伤害 细胞疲劳(高分泌负荷) 第二时相 第一时相 糖尿病 正常 第一时相消失是糖尿病的早期表达 从第一时相消失抓起 控制餐后高血糖 速效胰岛素静脉输注 速效胰岛素类似物(Lispro, NovoRapid),更好使血 糖曲线下面积降低46% 胰岛素吸入给药途径是最新进展 胰升糖样多肽(GLP-1) 是小肠细胞在产生胰升糖素前体过程中产生 有强大促INS分泌和合成能力 是有效的自然人分泌的激素 30分钟起作用,糖曲线下面积减少58% 速效促泌剂(餐后血糖调节剂) 磺脲类 格列美脲(65KD)
11、 苯甲酸 瑞格列萘、那格列萘(36KD) 加强外周降糖措施 二甲双胍、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制 剂、减肥药、脂肪酸氧化抑制剂和抗脂 肪水解药物 第 四 部 分 从对糖尿病过程本质的再认识, 谈长期、持续、稳定、严格控 制血糖达标的重要性 ADA确定的糖尿病新概念 突出了是一个慢性高血糖为特征的代谢性疾病 DCCT研究结论告诉我们 只有长期控制血糖达标才可使微血管并发症减少35%75% 它的后续研究更把原治疗目标“尽量接近正常”改正为“近早 达到正常” UKPDS结果也告诉我们同样的结论 紧紧抓住HbAic金标准 尽早、长期、持续、稳定 实现血糖达标 UKPDS 33. Lancet 1998;
12、352:837-853 10年内HbA1c 下降 0.9% 的益处 风险下降的 P=0.0099 微血管心肌梗死 P=0.015 视网膜病 变 12年 P=0.046 白内障 摘除 P=0.052 P=0.029 任何与糖尿病 有关的病变 P=0.000054 微量白蛋白尿 12年 UKPDS : 强化血糖控制可明显降低微血管而非大血管的并发症 0 5 10 15 20 25 30 35 Monnier Study 分析(13) 餐后血糖和空腹血糖对日常高血糖的影响不同 (13) Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of Fastin
13、g and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 26: 881-885, 2003. 黑色: 空腹血糖的贡献率(%) 白色: 餐后血糖的贡献率(%) 50% 线 HbA1c 的管理目标 nHbA1c糖化速率的动力学问题 u不同时间段的平均血糖值对 HbA1c的贡献比重是不同的! tTahara Y, Shima K. Kinetics of HbA1c, Glycated Albumin, an
14、d Fructosamine and Analysis of Their Weight Functions Against Preceding Plasma Glucose Level. Diabetes Care 18:440-447;1995*) tSchwartz in one example has described how a rapid change in mean glycemia from 300 mg/dl (16.7mmol/l) to 120 mg/dl (6.7 mmol/l) decreased GHb by 1% within a week and by 3% o
15、r more within a month t Schwartz JG: The Role of Glycohemoglobin and Other Proteins in Diabetes Management. Diabetes Reviews 3:269-287, 1995. 0306090 120测试天数 50% 25% 15% 10% % 比重 坚持现代综合疗法,依然是实现长期、稳 定、严格达标的有力保证 IDF:对于糖尿病人来说,缺乏糖尿病教育就象缺乏 胰岛素一样危险 不科学的饮食和运动是当今糖尿病高发的极其重要的 后天因素 只有保证血糖监测才是实现达标的有力措施 灵活合理使用降糖
16、药物,依然是糖尿病治疗的核心手 段 方案的选择 高胰岛素血症阶段的高血糖抗高糖疗法 双胍、噻唑烷二酮、糖苷酶、减肥药 正常胰岛素血症的高血糖抗高糖降血 糖疗法 降血糖药、磺脲类、 胰岛素等 低胰岛素血症阶段的高血糖胰岛素增 敏疗法 第 五 部 分 从发病本质的再认识,谈以 保护细胞功能为核心的药 物多项性选择的指导思想 餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 细胞功能(%) 0 20 40 60 80 100 -12-10-8-6-4-20246 诊断后年数 UKPDS Jac
17、k leahy指出 糖尿病的进程,本质 上是胰岛细胞总量减少的进程 胰岛淀粉样多肽(IAPP)在胰岛中沉积 促进细胞凋亡 脂毒性 损害前胰岛素原合成、损害糖 氧化、增加细胞NO合成、改变细胞基 因表达等促使细胞凋亡 目前研究的重点是用什么方法阻断 这种变化,以恢复细胞数量? 移植 来源有天然胰岛、基因 工程合成的胰岛细胞 细胞生长因子 胰升糖样多 肽-1(GLP-1)、胰岛素受体底物-2 保护和改善细胞功能,延长细胞生命周期 指导思想是:能降糖而不引起低血糖 能降低血浆胰岛素水平 不刺激细胞,不增加细胞的 负担 能改善血脂 不增加体重 科学合理使用口服药 促泌剂 效果强 使HbA1C下降1%1
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