2018年肠道在肥胖糖尿病治疗中的作用-文档资料.ppt
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1、,研 究 背 景,肠-胰岛素轴的发现,胃肠激素的种类和作用,基于肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,研究背景,研究背景,Estimates of diabetes prevalence in world regions,14.2 17.5 23%,15.6 22.5 44%,26.5 32.9 24%,1.0 1.3 33%,9.4 14.1 50%,World 2000=151 million 2010=221 million Increase: 46%,84.5 132.3 57%,研究背景,研究背景,研究背景,研 究 背 景,肠-胰岛素轴的发现,胃肠激素的种类和作用,基于肠道内分泌学的治
2、疗,应 用 前 景,二十世纪70年代胆囊收缩素(CKK) 1995年,Pories等实施胃转流手术(GBP)治疗病态肥胖症后,糖尿病的治愈率高达80%,肠-胰岛素轴的发现,Pories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.,“在糖代谢方面,胃肠道是重要调节器官” 吸收葡萄糖入血 分泌多种血糖调节激素 胆囊收缩素(cholecystokinin,CKK) 抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP) 胰高血糖素样肽-1 (glucagons-like peptide-1,GLP-1) Ghrelin 肽YY(PYY) 。,肠-
3、胰岛素轴,研 究 背 景,肠-胰岛素轴的发现,胃肠激素的种类和作用,基于肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,GLP-1,由肠道L细胞分泌 具有多重功效 半衰期仅数分钟,在体内很快被二肽激肽酶(DPP-)降解而失活,并从肾脏清除,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GLP-1,刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌 促进胰岛素原合成 促进胰岛素基因表达 促进胰岛素释放 保护胰岛功能 诱导新生胰岛细胞的生成 抑制细胞凋亡,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GLP-1,改善胰岛素敏感性 增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成 增加脂肪合成 抑制胰高血糖素分泌 继发性,可能通过激活细胞上GLP-1受体 减
4、少食物摄入 作用于CNS,激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核及小脑后肢(postrema)区域神经元,产生饱腹感 抑制胃排空,GLP-1R+/+ 和GLP-1R -/-小鼠盐水或STZ注射后 胰岛细胞凋亡、血糖、血胰岛素变化,J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8.,GLP-1受体激动剂能减少糖尿病小鼠 的胰岛细胞凋亡,J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8.,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GIP,抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 由十二指肠和空肠的K细胞分泌 血液中GIP浓度与饮食成份密切相关 葡萄糖 脂肪
5、 氨基酸 高脂饮食会明显增加GIP的分泌 过剩营养导致肥胖的关键激素之一,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GIP,与其七次跨膜的G蛋白偶联受体相结合 调节脂肪细胞的分化成熟 调控脂肪细胞的脂解及再酯化 增加脂蛋白酯酶(LPL)的合成、分泌及活性,从而促进甘油三酯的贮存 促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取 加速肥胖和胰岛素抵抗的形成 产生高胰岛素血症,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GIP,动物试验 GIP受体基因敲除鼠 GIP受体拮抗剂 减少小肠K细胞GIP分泌 有效抑制脂肪合成、 控制肥胖、减少体重增加,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,Ghrelin,由28个氨基
6、酸组成,第三位丝氨酸残基乙酰化后成为活性形式 主要由胃底和近侧小肠分泌 目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素 “饥饿激素”,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,Ghrelin,增进食欲 增加下丘脑神经肽Y(NPY)的表达,产生定时的饥饿感和进食欲望 抑制胰岛素分泌 和其受体均在胰岛细胞有表达,旁分泌机制 拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制,减少外周糖的利用 抑制能量消耗和脂肪分解,Karra E Cell. Endocrinol. doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,PYY,由36个氨基酸组成的多肽 与GLP-
7、1储存在肠道L细胞内,餐后分泌入血 远端肠道中PYY浓度比近端高,以结肠直肠中最高。 存在PYY3-36和PYY1-36两种形式 目前大多数研究认为,在啮齿类、灵长类和人类中PYY3-36有减少食欲的作用,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,PYY,一般认为PYY3-36通过Y2受体发挥厌食作用 在Y2受体基因敲除小鼠中输注PYY3-36不影响小鼠食欲 大鼠中PYY3-36的厌食作用可被Y2受体拮抗剂所阻断 生理剂量的PYY3-36介导餐后饱食感 超生理剂量的血浆PYY3-36水平本身可以引起恶心及反胃等不适感觉,作用于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,PYY,肥胖人群中PYY3-
8、36水平降低,予PYY3-36后,患者摄食量明显减少,提示肥胖患者并不存在PYY抵抗状态 长期外周给予PYY3-36治疗,啮齿类动物在摄食量和体重均有明显下降,其他可调节摄食的激素,胰多肽(PP,pancreatic polypeptide) 胰岛PP细胞生成,在进餐后释放入血 通过中枢作用减慢胃排空,减少摄食量 静注后24小时内摄食量均有下降 胃酸调节剂(Oxyntomodulin) 与GLP-1相类似,也是胰升血糖素原基因的产物,进餐后释放入血 可能通过GLP-1受体发挥作用 减少摄食,增加能量消耗,胆汁酸,胆汁酸,多功能信号分子, 它的多种受体 G蛋白偶连胆汁酸受体(TGR5), 细胞核
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