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1、问题提出 1、面对患者,医生必须回答的问题 2、面对药物,患者必须回答的问题 呋塞米:F=65%;CL=8 L/h;T1/2=1h; Vd=21L;PB=97%;FNR=35% 氢氯噻嗪:F=70%; CL=22 L/h; T1/2=10h; Vd=210L; PB=40%;FNR=5% 3、面对参数,你必须回答的问题 4、面对我,你不难回答的问题 体内药物浓度随时 间变化的规律 药物在人体内吸 收、分布、代谢 、排泄,应用药 代动力学的原理 设计和完善给药 方案。 临床药代动力学 基本假设 效应 药物浓度 100% Part I 药代动力学参数的含义和计算 AUC0 指药物从零时间至所有原
2、形药物全部消除这一段时间的药-时 曲线下总面积,反映药物进入血循 环的总量 药-时曲线下面积 (AUC) 计 算 方 法 方法一:根据 A、B、各值计算 方法二:梯形面积法(trapezoidal rule) Time Blood Drug Concentration (mg/L) Area 1Area 2 AUC0:以最小二乘法先求,再 按下式算出 AUC0= AUC0n+ Cn/ 总面积各间隔时间内梯形面积和 AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1) n 单位时间内有多少毫升血中的药
3、物被清除 n 正确估算药物从体内消除速度的唯一参数 总清除率 (CL, Total body c1earance) 清除率是设计合理的长期给药方案时的最 重要药代动力学参数。临床通常要求稳态 血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围 。药物的清除和给药速度相等时,稳态浓 度就可达到。假设生物利用度完全: 给药速度 = CL Css 半 衰 期 (Half-Life) 血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2 所需时间,反映药物消除过程。 T1 /2 0.693/ T1/2停药后体内残留量 150% 312.5 53.125 分 布 容 积 (Volume of distribution) 假设药物在体
4、内各组织和体液中均匀 分布时,药物分布所需要的空间,常 以L/kg表示 (=CL/Vd) 多剂量给药的有关参数 lCss,max=FD/Vd(1-e-) lCss,min=FD e-/Vd(1-e-) lCss,avg(Cp)=AUCss/= (FD/CL)/ lDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= AUC (Css,av之上) AUC (Css,av之下) 浓度 给药间隔时间(h) AUCss AUC (单剂量) AUC (1,t) 小时 浓度 Css,max Css,min 多剂量给药的有关参数 lCss,max=FD/Vd(1-e-) lCss,min=
5、FD e-/Vd(1-e-) lCss,avg(Cp)=AUCss/= (FD/CL)/ lDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= Part II 给药方案的制定 一、给药方案的制定 确定靶浓度(Cp) 找出CL和Vd的正常值 校正CL和Vd(根据体重、肝肾功能等) 确定负荷量(DL)和维持量(DM) (DL =Cp.Vd/F; DM = DL(1-e-),R=CpCL) 观察患者的血药浓度和效应 根据血药浓度修正CL和Vd 调整维持量(DM),完善治疗方案 问 题 DL 为多少? 给药速度为多少? 每隔多少小时给药一次合适? 例 题 68kg患者使用某药,已知
6、该药的F值为100% ,Cp为15 mg/L, CL为0.65 ml/min/kg,Vd 为0.5 L/kg,该药的治疗窗为10-20mg/L, DL DL=Cp Vd/F W =15 mg/L 0.5 L/kg 68kg =510 mg 给药速度 R = CL Cp W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h 给药间隔 Css,max=FD/Vd(1-e-) (=CL/Vd) =1480mg/34L(1-e-) =23.14 mg/L Css,min=FD e-/Vd(1-e-) =9.03 mg/L 若每隔12小时给药1次: 给药间隔Css,maxC
7、ss,min 1223.19.0 820.310.9 618.911.8 417.412.7 给药间隔 二、药物剂量个体化 不需剂量个体化:个体差异小、治疗窗宽 (OTC) 需要剂量个体化:个体差异大、治疗窗窄 (抗高血压药物、地高辛等) 三、临床评估与血药浓度监测() A、药物治疗时,可找到可监测的药效学指 标,则可根据治疗目标设定或调整给药 剂量和速度,如: 抗高血压药 降血糖药 血压 血糖 B、不能根据药效学指标来调整给药剂量但 量效关系明显: 如:应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染 血药 浓度 给药方 案 TDM 组 织 器 官 C、不能根据药效学指标来调整给药剂量,量 效关系不明显? 四、T1/2与给药方案 T1/2小于30min TI低(肝素)采用静脉输注 TI高(青霉素)6-8小时给药一次 T1/20.58小时之间,主要考虑Ti和给药方便 TI低:每个T1/2或更短的时间给药一次,必 要时静脉输注 TI高:每个T1/2或更长时间间隔给药 T1/2在824小时: 每隔一个T1/2给药一次,必要时首剂加倍。 T1/2半衰期24小时 一天一次,必要时首剂加倍。 小 结 正确诊断理想疗效合理方案
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