2018年抗心律失常药的致心律失常作用-文档资料.ppt
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1、抗心律失常药的致心律失常作用( Proarrhythmia),治疗剂量药物导致: 诱发新的心律失常(几乎所有类型的心律失常,特别是尖端扭转性室速(Torsades de Pointes, TdP ) 原有心律失常加重(发作时间延长、发作频率增加,病情加重),AAD致心律失常作用的机制,促异常自律性增加 往往是引起了细胞内钙平衡失调导致EADDAD 促“折返”形成 往往是延长了传导时间而相对缩短了ERP 促心电学的不均一性 往往是不均一地延长了ADP,AAD致心律失常作用的机制,减慢传导,延长不应期,减慢传导,延长不应期,致心律失常,EAD,Ca超载,折返,DAD,洋地黄: 抑制Na-K ATP
2、ase Na-Ca交换代偿性增强DAD,Na通道阻滞剂: 使用依赖性地减慢传导速度,对静息态通道亲和力低,对激活或失活态通道亲和力高动作电位时药物与通道结合,静息时解除。 心率快时单位时间内心肌激活、失活的次数增加而静息时间减少更多药物与通道结合而无足够时间解离。因此通道使用频率阻断通道的数量0相最大上升速率传导速度,Davis J, Matsubara T. Circulation 1986;74;205-214,Na通道阻滞剂引起持续慢室速,Coromilas J et al. Circulation. 1995;91:2245-2263,Flecainide,Na通道阻滞剂减慢传导速度,
3、但对ERP影响小折返波震面更难与仍处在不应期的组织相会,折返不能终止。,Na通道阻滞剂加快房扑心室率,心律平延缓房内传导,减慢房扑频率,使更多的房性激动通过房室结下传致心室,引起1:1房室传导而加快心室率,房扑2:1,房扑1:1,房扑3-4:1,先后2次心律平140mg静推,心悸、胸闷,晕厥,无心悸、胸闷,胺碘酮150mg静推,Na通道阻滞剂加快房扑心室率,Sanguinetti: 1997,P,T,QRS,QT,QT,III类AAD致心律失常作用,凡延长QT间期的AAD都有致TDP作用?,RonT,与TdP相关的离子通道及其调控,Haverkamp W European Heart Jour
4、nal 2000; 21, 12161231 KeatingMT, SanguinettiMC Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias.Cell 2001 104:569580,内、外膜心肌:有IKR和IKS 中膜心肌:只有IKR,AAD诱发TdP的机理,三层心肌不应期差异 早期后除极 透壁折返,心衰或心肌肥厚时,中层心肌Ikr,APD,复极离散增大,EAD,AAD诱发TdP的机理,AAD致TdP作用的防治,Triangulation Reverse usedependence Instability Dispersio
5、n,III类AAD致TdP危险性评价: TRIaD,胺碘酮,伊布利特,QT间期与QT离散度,W. Haverkamp, The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatoryImplications. European Heart Journal (2000) 21, 12161231,T波顶峰到T波结束的距离可反映透壁离散度,AAD与TdP,常引起TDP药物:选择性IKr阻滞剂,逆使用依赖性,不常引起TDP药物:多钾通道阻滞剂,L钙通道阻滞
6、剂,伊布利特8.3 索他洛尔4.1 多非利特3.3,胺碘酮1 维拉帕米?,静脉伊布利特与普罗帕酮转复房颤: 转复率、转复时间及QTc间期,伊布利特诱发高心患者TDP 杨敏, 廖德宁等 中华心律失常杂志 2005,阻滞Ikr&Iks,使动作电位均匀性延长 作用于失活通道,呈使用依赖性 阻滞L型钙通道(IC50 0.25 M), 减少EAD 扩张血管改善心肌缺血,为什么胺碘酮致TDP作用小?,Multaq reduces transmural dispersion of ventricular repolarization,Effects of d-Sotalol and Multaq on tr
7、ansmural repolarization of the dog ventricle,Sicouri, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1997;2:27,Sicouri, Fund Clin Pharmacol 1999;13:72,增加AAD诱发TdP的因素,低血钾 心动过缓 心室缺血肥厚衰竭 大剂量 代谢抑制 房颤,女性 HERG基因突变,CAST试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响 Impact of the Extent of Infarction on Total Death, and Cardiac Arrest with Flecaini
8、de and Encainide in CAST: Relative Hazard Ratios,RHR,P = 0.04,Anderson, et al, Circulation, 1994,Enhanced Inducibility of Sustained Ventricular Tachycardia after Flecainide Administration in Canine Models of Subacute MI (N = 142),VT %,Kou, et al, JACC, 1987; Restivo, et al, Circulation, 1995 Ranger,
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