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1、教学目的和要求: 掌握;细胞因子的概念、细胞因子的共同特性,掌握 几种细胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL -10、IL-12、IFN、TNF、TGF-、CSF和EPO)的 主要分泌细胞和生物学活性。 熟悉:IL-8、IL-17(IL-25)的分泌细胞和生 物学活性;一些细胞因子在临床上的应用。 了解:细胞因子的生物学效应及受体家族。 一、细胞因子的概念 细胞因子cytokine ,CK:由免疫原、丝裂原 、或其他因子刺激细胞所产生具有高活 性、多功能的主要介导和调节免疫应答 及炎症反应的小分子多肽。 第一节 细胞因子的概述 (一)根据产生分类(一)根据产生分类 n
2、单核因子(monokine) n淋巴因子(lymphokine) n非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生 的CK 二、细胞因子分类和命名二、细胞因子分类和命名 白细胞介素 Interleukin, IL 肿瘤坏死因子 tumor necrosis factor, TNF 干扰素 interferon, IFN 集落刺激因子 Colony-stimulating factor, CSF 趋化因子 Growth factor , GF (二)根据CK的结构和主要功能分类 1、白细胞介素(Interleukin,IL) 由白细胞和其他免疫细胞分泌的,在白细胞或免疫 细胞间相互作用的细胞因子,在传递信息,激
3、活与调 节免疫细胞,介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎 症反应中起重要作用。 产生细胞: 淋巴细胞、单核吞噬细胞等 作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的 生长分化、参与免疫应答和介导炎症 反应 种类:IL-1-IL-30 2、干扰素(Interferon,IFN) n抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子, 包括 IFN、 nI型干扰素: 干扰素、 n来源:白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织 细胞等 n功能:抗病毒感染、抗肿瘤生长 免疫调节(较弱) n应用:病毒感染性疾病等,肝炎、 SARS II型干扰素 nII型干扰素:干扰素(IFN) n来源:活化的T细胞和NK细胞产生 n功能:免疫调
4、节 提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈 能力 增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性 抑制TH2细胞形成,下调体液免疫应答 趋化作用 抗病毒和抗肿瘤作用(次要) 病毒 病毒复制 抑制病 毒复制 信号转导 IFN- IFN-诱导蛋白 诱导刺激 胞核 胞核 3、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) : 可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。 n分类: TNF :活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素 TNF:活化的T细胞产生,亦称淋巴毒素。 两种TNF的分子量为51kD, 结构为同源三聚体,具 有相同的结合受体和生物学活性 TNF的生物学活性 (1) 杀瘤、抑瘤作用 直接杀
5、伤或抑制肿瘤细胞 激活NK细胞和巨噬细胞,间接发挥作用 (3)损伤血管内皮细胞,促进血栓的形成,阻断肿瘤 组织的血流供应,导致肿瘤出血坏死 (2) 免疫调节作用 刺激靶细胞合成分泌细胞因子,如IL-1、IL-6、IL -8等 增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性 (3)促进炎症反应 n诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子 1(ICAM-1) n分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子 n增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功 能 (4)抗病毒作用 n类似于IFN的作用 n直接杀伤病毒感染细胞 (5)致热作用 内热性热源质 n 直接作用于下丘脑体温调节中枢
6、n刺激巨噬细胞释放IL-1 (6)引发恶液质 n 由TNF引起,能够促进蛋白脂肪消耗 、分解,引起代谢紊乱 n 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血 能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化的造血干细 胞进行增殖分化,在半固体培养基中形成相应细胞 集落的细胞因子。 分类 n粒细胞集落刺激因子(granulocyte-CSF, G-CSF) n巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-CSF,M CSF) n粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF) n红细胞生成素(erythropoietin, EPO) n干细胞生成因子(stem cel
7、l factor,SCF) n多能集落刺激因子(multi-CSF) 4、集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF): 5、生长因子(Growth factor) 具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子 分类: 转化生长因子(transforming growth factor- ,TGF) 表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF) 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF) 神经生长因子(
8、nerve growth factor, NGF) 血小板衍生的生长因子(platelet derived growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子(hepatic growth factor, HGF) 转化生长因子 为同源二聚体,MW25kD n产生细胞:正常细胞和肿瘤细胞 生物学活性: (1)对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、 T细胞和B细胞具有生长抑制作用,但对肿瘤细胞 的生长无抑制作用 (2)抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。 (3)抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞 的杀伤活性 (4)促进间质细胞增殖,对成纤维细胞、成骨细 胞和平滑肌细胞等促分裂作用
9、(5)对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用,促 进伤口愈合。 (6)促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白 的生成,在细胞形态维持和增殖、分化过程中起 重要作用,有利于胚胎发育和细胞修复 6、趋化因子(Chemokine): 一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细 胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理 反应。 根据蛋白质的一级结构进行分类: CXC ()趋化因子; CC ()趋化因子; C ()趋化因子; CX3C ()趋化因子。 C为半胱氨酸,X为任意氨基酸 二、细胞因子的作用方式及特性 (一)细胞因子的作用方式 自分泌(autocrine):作用的靶细胞是其产生细胞 (如:T细胞产生的
10、IL-2刺激T 细胞本身生长)。 旁分泌(paracrine):细胞因子的产生细胞和靶细胞非 同一细胞,但是二者临近,如T 细胞产生的IL-2支持B细胞的增 殖和分化。 内分泌(endocrine):某些细胞因子,如TGF-、 TNF等,通过血液循环对 远距 离的细胞发挥作用。 自分泌 autocrine 内分泌 endocrine 血液循环 远距离作用 旁分泌 paracrine 作用于比 邻细胞 作用于分泌细 胞自身 细胞因子的作用方式 (二)细胞因子的共同特性 1、理化特性 (1)结构简单,分子量底 单体:大多数,如IL-2、IL-3、IFN- ; 二聚体:如:IL-12; 三聚体:TN
11、F。 大多数分子量在15-30kD之间,最小的IL -8为8 15-30kD (2)、多种类型的细胞都能产生 如 IL-1 的产生细胞包括免疫活性细胞, 如 B 细胞;抗原递呈细胞,如巨噬细胞 、树突状细胞、星形细胞等;此外还有 内皮细胞、滑膜细胞、平滑肌细胞等。 IL-2 IFN- TNF- 细胞因子的同源性与多源性 IFN- T细胞 T细胞NK细胞 (3)、高效性。 细胞因子有很强的生物学活性,在极微量 ( 10 -10 10 -15 mol L )水平就能发 挥明显的生物学作用。 (4)、能快速合成 (5)、具有双重功能:生理和病理 如 IL-6 ,参与抗体形成、 B 细胞分化及增 殖的
12、调节,并具有较强的抗病毒活性,还 参与炎症反应、影响血细胞生成。 (6)、细胞因子能人工制备 2、作用的共同特点 多效性:一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学 效应(如IFN- 巨噬细胞/Th2细胞 ) 重叠性:几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞,产 生相同或相似的生物学效应(如IL-4和IL-6 均刺激B细胞增殖) 协同性:两种或两种以上的细胞因子共同作用,并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能,两者表现为协同作用,如IL-3和IL-11 共同刺激造血干细胞的分化成熟。 拮抗性:一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功 能。(如IL-4IFN-) 细胞因子调节网络(cytokine net
13、work)。 肥大细胞 胸腺细胞 B IL-4 多效性 活化 、增 殖、 分化 增殖 增殖 IL-2、 IL -4、 IL-5 IL-4 + IL-5 B细胞 IL-4 IFN- 拮抗性 重叠性 协同性 均有刺激B细胞 增殖的功能 更有效地诱导 IgE类别转换 IFN- 阻断IL-4诱导 类别转化的作用,IL -4抑制IFN- B B B 1.Gery(1972)发现 n由单核巨噬细胞、T淋巴细胞所分泌; n介导并调节固有免疫、适应性免疫,在炎症反 应中起作用 n目前已经有IL130种以上. 重要的细胞因子介绍 第二节 白细胞介素(IL) 一、IL-1(又称淋巴细胞刺激因子) 1. 细胞来源
14、主要由活化的单核巨噬细胞产 生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。 3、 IL-1生物学活性 (1)局部作用 与抗原协同作用,可使CD4+T细胞活化,IL- 2R表达; 促进B细胞生长和分化,可使脾细胞的溶血空 斑数(PFC)增加100倍,这说明IL-1也促进 抗体的形成; 促进单核巨噬细胞等APC的抗原递呈能力 ; 与IL-2或干扰素协同可以增强NK细胞活性; 3、 IL-1生物学活性 (1)局部作用 吸引中性粒细胞,引起炎症介质释放; 可刺激多种不同的间质细胞释放蛋白分解酶 并产生一些效应;例如类风湿关节炎的滑膜 病变(胶原破坏、骨质重吸收等)就是由于 关节囊内M受刺激后活化并分泌IL
15、-1,使局 部组织间质细胞分泌大量的前列腺素和胶原 酶,分解坏滑膜所致; IL-1对软骨细胞、成纤维细胞和骨代谢也均 有一定影响。 3、 IL-1生物学活性 (2)全身性作用 作用于下丘脑可引起发热,具有较强的致热作 用。这种作用与细菌内素明显不同:IL-1致热 曲线为单向、潜伏期200min左右,而内毒素致 热曲线为双向,潜伏期至少为1h;IL-1对热敏 感、易破坏,而内毒素耐热;给家兔反复注射 内毒素可出现耐受,但对IL-1不会耐受。 刺激下丘脑释放促肾上腺皮质素释放激素,使 垂体释放促肾上腺素,促进肾上腺素释放糖皮 质激素,对IL-1有反馈调节作用。 3、 IL-1生物学活性 (2)全身
16、性作用 作用于肝细胞使其摄取氨基酸的能力增强 ,进而合成和分泌大量急性期蛋白,如 2球蛋白、纤维蛋白原、C-反应蛋白等 。 使骨髓细胞库的中性粒细胞释放到血液, 并使之活化;增强其杀伤病原微生物的能 力和游走能力。 与CSF协同可促进骨髓造血祖细胞增殖能 力,使之形成巨大的集落;还可诱导骨髓 基质细胞产生多种CSF并表达相应受体, 从而促使造血细胞定向分化。 疾病疾病LL-1 LL-1的作用的作用 慢性风湿性关节 炎和Lyme病 发热,促骨滑膜细胞增殖,破坏软骨和骨 髓 骨质疏松症促进骨吸收 川崎病损伤血管内皮细胞 中毒性休克综合 症 损伤血管内皮细胞 痛风尿结晶引起局部产生IL-1,致炎症
17、肾小球肾炎肾小球细胞增殖,诱导产生PGE2 肉芽肿促进肉芽肿形成 4.与IL-1有关的疾病 (二)二)IL-2 IL-2 (又称(又称T T细胞生长因子,细胞生长因子,TCGFTCGF) 1.发现与命名 1976年Morgan等,发现小鼠脾细胞培养上清中含有 一种刺激胸腺细胞生长的因子,由于这种因子能促 进和维持T细胞长期培养,称为T细胞生长因子(t cell growth factor,TCGF); 1979年统一命名为白细胞介素2 (interleukin 2,IL-2)。 1. 1. 细胞来源细胞来源 主要由主要由T T细胞产生。细胞产生。 2. 2. 作用方式作用方式 以自分泌和旁分泌
18、方式发挥效应。以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 3. 主要生物学功能主要生物学功能 (1 1)活化)活化T T细胞,促进细胞因子产生;细胞,促进细胞因子产生; (2 2)刺激)刺激NKNK细胞增殖,增强细胞增殖,增强NKNK杀伤活性及产生杀伤活性及产生 细胞因子,诱导细胞因子,诱导LAKLAK细胞产生;细胞产生; (3 3)促进)促进B B细胞增殖和分泌抗体;细胞增殖和分泌抗体; (4 4)激活巨噬细胞。)激活巨噬细胞。 SLE(系统红斑狼疮) RA(类风湿关节炎) 何杰金病 型糖尿病 AIDS 活动性内脏利什曼病 尖锐湿疣 成年人T细胞白血病 4.与IL-2产生和表达异常有关的疾病 三、
19、其他白细胞介素 1、 IL-3 IL-3又称为多能集落刺激因子(multi-CSF), 主要由活化的CD4+T细胞产生。 IL-3分子量约为15kD,其化学本质为糖蛋白。 人类的IL-3基因位于第5号染色体长臂区, 由于IL-3对早期阶段造血细胞的作用较广,可望用于放疗或化 疗后患者的骨髓重键。 功能: 促进骨髓中多能造血干细胞的定向分化与增殖,产生各种类 型的血细胞。 IL-3还可调节多种成熟细胞的生长、分化及相关的基因表达 ,如c-myc、IL-2R基因等。 2、 IL-4 1. 细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细胞产生。 2. 主要功能 (1)促细胞增殖、分化; (2)诱
20、导IgG1 和IgE产生; (3)促进Th0细胞向Th2细胞分化; (4)抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子; (5)协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。 3、IL-6 1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 (1)刺激活化细胞增殖,分泌抗体; (2)刺激细胞增殖及CTL活化; (3)刺激肝细胞合成急性期蛋白,参与炎症反 应; (4)促进血细胞发育。 4、IL-10 1. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 (1)抑制前炎症细胞因子产生; (2)抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达; (3)抑制T细胞合成IL-2
21、、IFN-等细胞因子; (4)可促进B细胞分化增殖。 5、IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 2. 主要功能 (1)激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生; (2)促进Th0向Th1细胞分化,分泌IL-2、IFN-; (3)增强CD8+ CTL细胞杀伤活性; (4)可协同IL-2诱生LAK细胞; (5)抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。 第三节干扰素(interferon, IFN) (一)分型(根据其来源、结构及生物学性质) 1. I型 IFN-、IFN- (1)细胞来源 1)IFN-:白细胞(主要单核吞噬细胞)产生; 2)IFN-:成纤维细胞产生(二
22、者结合相同受 体); (2)主要诱生剂 病毒、polyI-C (人工合成双股RNA)。 2. II型 IFN- (1)主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+ CTL 和NK细胞; (2)主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。 (二)主要生物学活性 1. 型干扰素 (1)抗病毒和抗肿瘤 1)诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白,干扰病毒复制; 2)增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤; 3)促进MHC-类分子表达,增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 (2)免疫调节: 与型干扰素类似。 2. 型干扰素 (1)免疫调节作用(主要) 1)活化巨噬细胞; 2)促进APC(s)表达MHC-类分子,提高抗
23、原 提呈能力; 3)促进MHC-类分子表达,增强NK细胞和CTL 细胞的杀伤活性; 4)促进B细胞分化、增殖; 5)抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 (2)抗病毒和抗肿瘤作用(与型干扰素类似)。 名称氨基酸数受体产生细胞功能 IFN-143CD119T细胞、NK细胞 激活巨噬细胞,促进MHC 分子表达和抗原提呈,抑制 Th2细胞 IFN-166CD118白细胞 抗病毒,促进MHC I类分子 的表达 IFN-166CD118成纤维细胞 抗病毒,促进MHCI类分子 的表达 干扰素 第四节 肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,TNF) 根据来源和结构不同,分为:TNF-、T
24、NF- (一)TNF- 1. 组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 2. 细胞来源:单核巨噬细胞(主要); T细胞、NK细胞和肥大细胞。 3. 主要功能 (1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应: 使血管内皮细胞表达ICAM-1,促白细胞 聚集于炎症局部; 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等),导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 2) 促进MHC-I类分子表达,增强CTL对靶细胞( 如:病毒感染细胞)的杀伤。 3) 杀伤肿瘤细胞:直接杀伤,引起组织出血坏死 。 (2) 高浓度 内分泌效应 1)引起发热; 2)协同I
25、L-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白; 3)抑制骨髓造血干细胞的分裂; 4)引起代谢紊乱,导致恶液质; 5)介导内毒素致感染性休克。 (二)TNF- 又称淋巴毒素(lymphotoxin,LT)与TNF-的 氨基酸序列为28%同源性,二者结合同一受体。 1. 细胞来源:激活的T细胞。 2. 生物学功能: (1)与TNF-相似,在局部发挥效应; (2)与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。 肿瘤坏死家族细胞因子 名称氨基酸数受体产生细胞功能 TNF- 157 CD120a CD120b 巨噬细胞 NK细胞 T细胞 局部炎症 激活内皮细胞 TNF-171CD120a CD120b T细胞 B细胞 杀伤 激活内皮细胞 CD40L261CD40T细胞 肥大细胞 B细胞激活 类别转换 FasL278CD95T细胞诱导细胞凋亡 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *64 细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能 思考题 1、简述白介素(IL-1、2、4、6、10、12)的 生物学功能。 2、简述细胞因子的共同作用特点。 3、简述干扰素的生物学功能。 4、简述肿瘤坏死因子生物学功能。
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