2018年受体与疾病研究进展ppt课件-文档资料.pptx
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1、(一)受体 (receptor),1,受体是位于细胞膜上或细胞内,能与相应的分子特异性结合,传递信号,引起生物效应的生物大分子,是细胞信号传导系统的重要组成部分,具有信号转导和放大作用 配体(ligand):激动剂和拮抗剂 (1) 识别信号物质(配体) (2) 传递信号,1. 受体的概念:,2,(1) 概念提出 (2) 药理学研究 (3) 放射配体结合研究 (4) 分子生物学研究,2. 受体学的四个发展阶段,3,(1) 概念提出,4,19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出 英国药理学家Langley观察到阿托品对猫唾液分泌具有拮抗作用,烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时,提出药物是作
2、用于神经与效应器之间的“接受物质”(receptive substance) 1908年德国细菌学家Ehrlich首先提出受体 (receptor) 概念,指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆性结合,方可产生作用 (“锁和钥匙”),1937年英国药理学家Clark提出的剂量-效应曲线和受体占领学说,该学说认为:受体只有与药物结合才能被激活并产生效应,而效应的强度与占领受体的数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应 1954年荷兰药理学家Ariens提出内在活性学说,对经典受体学说提出了修正,认为药物需具内在活性 (intrinsic activity),方能产生效应,5,(2) 药理学研究,1
3、962年美国科学家、核受体之父Jensen和同事Jacobson(博士后)首先用高放射比度的氚标雌二醇 (3H-E2) 证实大鼠子宫、阴道存在雌激素受体 (ER) 该阶段最大贡献是可以将受体作为实体进行研究,目前该方法仍是研究受体的基本方法,6,(3) 放射配体结合研究,1982年日本科学家Noda和Numa利用重组DNA克隆技术首次确定了N-胆碱受体亚单位的一级结构,标志着受体研究进入分子生物学研究阶段 此后受体研究有了突飞猛 进的发展(受体一级结构、 受体后信号转导,受体的 三维结构等),7,(4) 分子生物学研究,(1) 特异性 亲和力:平衡解离常数(Kd) 反应平衡时: Kd是使受体结
4、合一半所需的配体浓度(mol/L) Kd越小,亲和力越高,3. 受体和配体结合的基本特征,8,受体变构(conformational change) 相对特异性:同源的受体与同源的配体之间可以出现交叉结合,9,(2) 饱和性 受体和配体结合的饱和曲线 配体的最大结合量 (Bmax):反映受体的含量,10,(3) 竞争性抑制 (4) 可逆性 配体与受体的结合是可逆的,配体与受体复合物可以解离,解离后得到的是配体而非代谢产物,11,按配体分:,4. 受体的类型 Classification of Receptors,Ad receptor: 1, 2, 1, 2, 3,ACh receptor:
5、M1, M2, M3, M4, M5, NN, NM,DA receptor: D1, D2,Histamine receptor: H1, H2,Opioid receptor: , , ,GABA receptor: A, B, C ,12,按细胞定位分: 膜受体、细胞内受体,4. 受体的类型 Classification of Receptors,13,(1) 膜受体的分类: 按功能分: 神经递质和激素受体 转货受体(cargo receptor) 粘附受体(cell adhesion receptor),14,(1) 膜受体的分类: 按受体结构和作用机制分: G蛋白偶联受体 离子通道型
6、受体 酶耦联受体,15,16,按受体结构和作用机制分: G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor,GPCR):单一肽链,7TM,识别、结合信号分子,与G蛋白耦联,Transmembrane domain (TM),胞外域,胞内域,跨膜域,17,离子通道型受体:配体门控离子通道 N-乙酰胆碱受体(阳离子通道):4TM,五聚体 -氨基丁酸受体(阴离子通道):4TM ,五聚体 IP3受体(Ca2+通道):68TM ,四聚体,18,4-5个亚单位(肽链) 组成,每条肽链4次跨膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,19,酶耦联受体: 酪氨酸激酶受体 鸟苷酸环化酶受
7、体 丝氨酸或苏氨酸激酶受体 磷酸酶受体,20,酪氨酸激酶受体 Tyrosine Kinase Receptor (RTKs),21,细胞外段,配体结合部位 中间段,跨膜结构 细胞内段,酪氨酸激酶,配体:胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,Tyrosine Kinase Receptor (RTKs),22,(2) 细胞内受体的分类 甾体激素受体:糖皮质激素、盐皮质激素、 雌激素、孕激素、雄激素 非甾体激素受体:甲状腺激素、维甲酸、VD3 孤儿受体:?,23,以甾体激素受体为例,24,5. 受体的作用,识别并结合配基(recognition and specific
8、 binding) 转导信号(signal transduction) 基因调节学说: 第二信使学说:环磷腺苷 (cAMP)、环磷鸟苷(cGMP)、肌醇磷脂、钙离子等,25,6. 受体介导的的信号转导途径,GPCRs介导的跨膜信号转导,26,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994,“G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells“,Alfred G. Gilman,Martin Rodbell,27,G蛋白的发现,Normal Lymphom
9、a Cell,Mutated Lymphoma Cell,28,29,G-蛋白 (鸟苷酸结合蛋白): 细胞膜内侧,由、 亚单位组成 效应蛋白: 腺苷酸环化酶 (AC) 磷脂酶C (PLC) 离子通道:Ca2+、K+通道,G的激活与失活,30,信号分子,31,主要的信号途径,(1) cAMP-PKA pathway (2) IP3-Ca2+ pathway (3) DG-PKC pathway (4) G protein-ion channel pathway,32,33,磷酸肌醇信号通路,34,酶耦联受体介导的跨膜信号转导,(1) Tyrosine Kinase Receptor,35,Ins
10、ulin receptor,36,Growth factor receptor,37,Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway,PTK: protein tyrosine kinase Ras: G protein. It consists of an a subunit, b subunit, and g subunit MAPKKK: MAPK kinase kinase MAPKK: MAPK kinase MKP: MAPK phosphatases TF: tissue factor,38,(2) Receptor guanyly
11、l cyclase,Soluble GC,39,离子通道受体介导的跨膜信号转导,N2-ACh receptor channel,40,细胞内受体介导的信号转导途径 型核受体 型核受体,41,I型核受体的作用机制,42,II型核受体的作用机制,43,Any other pathway else? ? ?,44,7. 受体的调节,(1) 受体数量的调节 向下调节:受体数量减少 向上调节:受体数量增多 机制:受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节,45,(2) 受体亲和力调节:受体磷酸化与脱磷酸化,46,受体的寡聚化
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