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1、,目录,沙利度胺简要回顾 沙利度胺大事记 沙利度胺作用机制 沙利度胺临床用途 沙利度胺治疗AS临床研究进展,沙利度胺大事记,1953年,1957年,1961年,1965年,1994年,2006年,沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成,沙利度胺在欧洲首次上市,主要用于预防妊娠性呕吐,发现沙利度胺与新生儿畸形有关,被禁用,反应停事件,发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑,美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害,美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤,沙利度胺:莎士比亚式的传奇历程,近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中,涉及150多种疾病,发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子(TNF-)作用抗炎作用,发现沙利
2、度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用,1991年,1998年,1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257. 2. Eric S. Fischer.etal.(2014) Nature, Structure of the DDB1CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide. 3. Mirna Kvajo .(2014) Drug Rehab.Cell, 159, October 9:223,揭示沙利度胺抗肿
3、瘤靶点CRBN,2014年,反映亭主要药理作用,FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide J. Lancet,2004,363(9423):1802-1811,沙利度胺作用机制,Current Topics in Medicinal Chemistry, 2012, Vol. 12, No. 13:1456-1467,TNF-是一种促炎症细胞因子,具有介导炎症反应的作用,许多研究证实TNF-与脊柱关节病的发生和发展相关。 NF-是核转录因子,通常和抑制因子IB以复合物形式存在于胞质中,当白细胞受各种刺激后,通过信号传导通路激活的蛋白激酶C,使IB磷
4、酸化,从而解除了其对NFB的抑制状态, 使后者激活并进入细胞核,与相应DNA 小盒结合,造成炎性基因转录,大量炎症介质如TNF-、IL-1、IL-6 等分泌。 沙利度胺可能通过抑制I-磷酸化过程,从而抑制了TNF-的合成。,沙利度胺的免疫调节新机制,A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.,抑制B细胞通路,激活T细胞通路,T细胞和B细胞是人体重要的免疫相关细胞,在人类免疫功能中发挥关键的作用; 沙利度胺结合到CRBN蛋白上,随后CRBN激活CRBN E3泛
5、素化连接酶复合物的酶活性。转录因子Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)在经过泛素 Ub分子修饰后会发生蛋白水解。这一过程将会激活T细胞和抑制B细胞,从而达到免疫调节的作用。,沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑难杂症,背景,1.Arthritis Rheum. 1999 Mar;42(3):580-1.,强直性脊柱炎(,AS)是一种慢性自身炎症性疾病,以中轴关节受累为主,可伴发关节外表现,严重者可发生脊柱畸形和强直。我国患病率初步调查为0.3左右,男性多见,发病年龄通常在1331岁,高峰为2030岁。 AS是一种多基因疾病,研究表明它发病发展 与TNF-、IL-1等细胞因子密切相
6、关。 治疗方法1: 药物治疗 NSAIDs:罗非昔布、扶他林 生物制剂:英利昔单抗 DMARDs:柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特 糖皮质激素 TNF-拮抗剂:益赛普 沙利度胺 手术治疗 其他治疗,1)一项沙利度胺治疗强直性脊柱炎为期一年的开放性临床试验,研究目的:通过单中心 、开放性临床研究来了解TLD治疗AS的有效性,并观察外周血单核细胞(PBMC)TNF-的表达水平。 研究周期:1年 研究对象: 30例AS患者,男(2664岁)AS病程(236年) 治疗方案: TLD起始剂量50mg/d,每10天加一倍,直至200mg/d。 主要终点事件: BASDAI、BASFI、晨僵持续时间、Like
7、rt 4级全身疼痛评分 Likert 4级脊柱疼痛评分、Likert 4级患者评分、Likert 4级医生评分 次要终点事件: 胸部扩张程度、手及地距离、枕骨及墙距离、ESR 、CRP 有效治疗定义: 有 效:任意7项主要终点事件有4项改善程度20% 显著疗效:任意7项主要终点事件有4项改善程度50%,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254,结果:有效率,沙利度胺治疗AS,1个月起效,3个月疗效显著,沙利度胺治疗AS 改善20%的比例,沙利度胺治疗AS 改善50%的比例,有效,显著疗效,F
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