临床药理22-PPT文档.ppt
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1、抗菌药物的临床药代动力学抗菌药物的临床药代动力学 抗菌药物的体内过程 n任何抗菌药物,除口服或局部应用不吸收者外,在 体内均有ADME过程,即抗菌药物的体内过程。 A:absorption D:distribution M:metabolism E:excretion 治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合 理选用。(轻、中度感染和重度感染时宜采取不 同的给药途径) 药物 游离状态(具抗菌活性) 与血浆蛋白结合(无抗菌活性) 体内 吸收:包括吸收程度和吸收速率 n一般,血液丰富的组织(肝、肾、肺)中抗菌药物浓度较高 ,在血供相对较差的部位(脑、骨、前列腺)浓度较低。 n生理屏障:血脑屏障、
2、胎盘屏障 n骨组织中以克林霉素、林可霉素、磷霉素(注射)和氟喹诺 酮的浓度较高。 n前列腺中以碱性脂溶性药物较易进入:大环内酯类、磺胺类 、喹诺酮类、四环素类。 n 浆膜腔和关节腔:约为同期血药浓度的50-100。 n 易通过胎盘屏障:氨基糖苷类、氯霉素、四环素、磺胺类。 分布 n原形代谢:氨基糖苷类、 头孢菌素类(大部分) 代谢:多经肝内代谢 排泄:大部分经肾排泄 n尿药浓度高的抗菌药物:青霉素、多数头孢菌素类、氨 基糖苷类 n 胆汁中药物浓度高的抗菌药物:大环内酯类、林可霉 素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林等进行肝肠 循环的抗生素:四环素、红霉素、利福平(粪便中排泄 多) n透析后需
3、要加量的抗生素:氨基糖苷类、大部分青霉素 类和头孢菌素类、磺胺药。 抗菌药物体内过程对临床用药的 指导意义 n药物选择:需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况 ,选用在相应组织或体液中分布良好的抗菌药物( 尤其是特殊部位感染,如脑组织、骨、前列腺等) n用药途径:口服吸收良好的药物可用于治疗敏感 菌所致的轻、中度感染时,不必用注射剂;但处理 严重感染时,静脉给药保证疗效。 n尽量避免局部用药。 n特殊人群用药: 氨基糖苷类、四环素类和喹诺酮 类等易透过血-胎盘屏障,并可能损害胎儿,妊娠 期不宜使用。 n尿路感染的用药: v单纯性尿路感染:毒性低、价廉、口服 v上尿路感染/复杂性尿路感染: 较低剂量
4、药效学、药代动力学与疗效的关系 n根据药敏试验中抗菌药对细菌的MIC值结合药物 在常用剂量时的血药浓度判断该菌对某抗菌药敏 感或耐药,从而指导临床选用合适抗生素。 n抗菌药的体内杀菌活性:抗菌药物依照药效学特 征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。 抗菌药物药效学与药代动力学分类 抗菌药类别PK/PD参数药物 时间依赖性 (短PAE) TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯 类、克林霉素、氟胞嘧啶 时间依赖性 (长PAE) AUC24/MIC四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖性AUC24/MIC或 Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉
5、素B TMIC=lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/DI 用于指导临床用药的药效学参数包括: 药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比(T MIC%),受此参数制约的抗生素主要是-内酰胺类 和大环内酯类。 24小时曲线下面积(AUC)与MIC的比率(AUC24h / MIC,24hAUIC),其相关抗菌药物是氨基苷类及喹 诺酮类等。 峰浓度(Peak)与MIC的比率,其相关抗菌药物有四 环素、氨基苷类及喹诺酮类。 浓度依赖性: n即在一定范围内药物浓度愈高,杀菌活性愈强。 n氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑等 A 氨基苷类抗菌药物 n其特点是具有首次接触效应(F
6、EE)和较长的 抗菌后效应(PAE)。 n这类药物的24hAUIC与疗效的关系非常密切, 而临床观察认为Peak/MIC的意义更为重要。 B 喹诺酮类抗菌药物 n此类药物的24hAUIC是决定药物疗效的最重要 的参数。 n动物感染模型的研究表明,AUIC30时,死 亡率50%,当此比率100时,则几乎无死亡 。 时间依赖性: n药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关,通常 在药物浓度达到对细菌MIC的4-5倍时,杀菌速 率达饱和状态,药物浓度继续增高时其杀菌活 性和杀菌速率无明显改变,但杀菌活性与药物 浓度超过对细菌MIC的时间长短有关。 n青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类、大环内 酯类的多数品种
7、在治疗细菌性感染时,根据体内杀菌活性 合理用药 n时间依赖性抗菌药:半衰期短者,需多次给药 ,使给药间隔时间(T)MIC的时间延长,达 到最佳疗效; n浓度依赖性抗菌药:增加每次给药剂量,使 AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平,易达到 最大杀菌作用。 几个概念: n最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration , MIC):药 物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 n最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration, MBC): 药物杀死培养基内99.9%的细菌所需的最低浓度。 n抗菌后效应(post-anti
8、biotic effect,PAE): 将细菌暴露 于浓度高于MIC的某种抗菌药后,再去除培养基中的抗菌 药,去除抗菌药后的一定时间范围内(常以小时计)细菌 繁殖不能恢复正常,该现象亦称抗生素后效应。 治 疗 药 物 检 测 v治疗药物监测(therapeutic drug mornitoring,TDM ),是在药代动力学原理的指导下,应用现代先 进的分析技术,测定血液中或其他体液中药物浓 度,用于药物治疗的指导与评价。 v对药物治疗的指导,主要是指设计或调整给药方 案。因此,又称为临床药代动力学监测(clinical pharmacokinetic mornitoring,CPM)。 定义
9、 需要进行TDM的抗菌药物 n药物毒性大,其治疗浓度与中毒浓度接近者(氨基 糖苷类) n新生儿期使用易发生严重毒性反应者(氯霉素) n肾功能减退时易发生毒性反应者(氟胞嘧啶等) n某些特殊部位的感染,确定感染部位是否达有效药 物浓度,或浓度过高有可能导致毒性反应发生 测试技术和方法必须具有高灵敏性 血药浓度测定,必须正确认识其临床意义和价值 必须掌握好采药时间 目前测定的多是药物总浓度,测定游离药物浓度意义更大 有些药物的代谢产物具有活性 药物的旋光性 样本必须及时测定 TDM的注意事项 抗菌药物临床应用的基本原则 n重视和加强病原学检查,应尽早确立感染性疾病的 病原真得,严格掌握适应症;(细
10、菌药敏和联合药敏 ) n熟悉药物的抗菌活性、药代动力学特点、适应症和 不良反应 n 根据患者的生理、病理及免疫状态等而合理用药( 特殊人群) n 防止药物的不合理应用 n其他因素与抗菌药的应用 抗菌药物临床应用的基本原则 药物的不合理应用: n不宜使用的情况:预防性使用、病毒感染、病因或发 热原因不明、局部应用 n联合用药要有明确的指征 n选用适当的给药方案和疗程 n强调综合治疗的重要性 n加强宣传教育,建立相应组织,纠正不合理使用抗菌 药物 其他因素与抗菌药的应用: n肾功能减退 肾功能减退时,避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物 ,如两性霉素B、万古霉素及氨基糖苷类等。 n肝功能减退 避免
11、或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素 类等。 n新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物,以免造成灰婴 综合征、溶血、核黄疸; 儿童应避免使用对生长发育有影 响的四环素、氟喹诺酮类;孕妇应禁用四环素类、氯霉素 、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类 抗菌药物的临床应用 抗感染药物的四种效应: n对敏感致病菌的抑制或杀灭效应 n对感染患者的毒性效应 n对感染患者体内非致病菌的抑制或杀灭效应 n对致病菌和正常共生菌群中耐药菌株的筛选 效应。 包括青霉素类、头孢菌素类及其他-内酰胺类 ,均具有-内酰胺环。 -内酰胺类: 青霉素类由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和 侧链(R-CO-)组
12、成;头孢霉素类由母核7-氨基头 孢烷酸(7-ACA)和侧链(R-CO-)组成。 母核中-内酰胺环是抗菌作用所必需,侧链则 决定此类抗生素的抗菌及药理作用的特点。 -内酰胺类 的化学结构与抗菌作用机制 (一)化学结构 (二)抗菌作用机制 -内酰胺类均通过抑制细菌细胞壁粘肽( Mucopeptide)合成,导致细胞壁缺损而产生 杀菌作用。 青霉素类和头孢菌素类与细菌胞浆膜上的青霉素 结合蛋白(PBPs)结合,进而抑制转肽酶的转肽作用 ,阻断了交叉联接,导致细菌细胞壁缺损。水分不 断向高渗的胞浆内渗透,致使细菌膨胀、变形,在 自溶酶影响下,细菌破裂溶解而死亡。 G+细菌细胞壁粘肽含量高(60%),故
13、对-内酰 胺类敏感,易被杀死。 G细菌细胞壁粘肽含量少(10%),故对-内 酰胺类敏感性低。 繁殖期细菌需合成大量胞壁粘肽,故对药物敏 感性强。 人和动物细胞无细胞壁,故-内酰胺类对人和动 物毒性低。 一、青霉素类 (一)青霉素G (penicillin G) 又称苄青霉素(benzylpenicillin) , 其侧链为苄基 (-CH2- ),常用其钾或钠盐。其效价以单位 (u)计算:GK:1mg=1595u GNa:1mg=1667u 青霉素的发展史 Alexander Fleming (18811955) 1928年发现,1929 年在英国医学杂志发表。 Howard Walter Fl
14、orey (18981968) Frnst Boris Chain (19061979) 1940年实现工业化生产,被遗忘的发现在二战中拯 救了无数生命。 三位不同国籍的学者共获1945年诺贝尔奖。 抗菌作用 对大多数G+细菌(球、杆菌)和G球菌有强大杀 菌作用,对G杆菌作用弱。 多数细菌对青霉素G不易产生耐药性,金葡菌与青 霉素G反复接触后易产生耐药性。金葡菌产生一种- 内酰胺酶(青霉素酶),使青霉素的-内酰胺环裂 解成青霉噻唑酸,失去抗菌活性。某些G杆菌也能 产生-内酰胺酶,故对青霉素不敏感。 体内过程 口服吸收少,遇胃酸易分解。肌注吸收迅速而完 全,约30分钟血药浓度达峰值,t1/2约为
15、0.51小时, 有效血浓度维持46小时。主要分布于细胞外液,不 易透过血脑屏障,脑脊液中浓度低,大部分原形经肾 排泄。 长效制剂:普鲁卡因青霉素(procaine penicillin)和 苄星青霉素(benzathine benzyl penicillin)。 应用:用于敏感的G+球菌、G球菌、G+杆菌 和 螺旋体感染。 主要用于治疗以下感染性疾病: 溶血性链球菌感染 肺炎双球菌感染 化脓性链球菌感染 脑膜炎双球菌感染 草绿色链球菌感染 G+杆菌感染 淋球菌感染 螺旋体感染 不良反应:毒性低、化疗指数大,主要不良反 应为过敏反应。发生率约 0.710% (平均 5%)。 过敏反应:过敏性休克
16、、血清病样反应、皮肤过敏反应 过敏反应机制: 由青霉素本身及其降解产物产生 不同抗原决定簇引起 过敏反应防治: 预防过敏性休克 询问过敏史 皮肤过敏试验 皮试可预报过敏性休克(型过敏反应)。皮 试过敏试验阳性率仅为过敏反应者的30%。为提 高皮试阳性率,国外主张改用青霉噻唑多赖氨酸 作为抗原进行皮试。 发生过敏性休克可皮下、肌内或静脉注射肾上 腺素、必要时加糖皮质激素或H1受体拮抗剂。 其他不良反应: 中枢神经症状 凝血功能障碍 注射局部疼痛,硬结红肿 大剂量青G钾盐静注易致高血钾症 (二)半合成青霉素 在青霉素G的主核6-APA上,用化学方法接 上不同基团,可获许多人工半合成青霉素。 1、耐
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