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1、呼吸疾病:常见的死亡原因 (不包括肺癌),城市 第4位(14.08%) 农村 第1位(22.89%) COPD 3% (15岁人群) 哮喘 1-2% 肺结核 0.5%(具传染性 0.2%) 肺癌 (大城市) 男 50-80/10万 女 25-30/10万,支气管哮喘定义,是由多种细胞,特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症。在易感者中此类炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状,多在夜间或凌晨发生。此类炎症常伴有广泛而多变的呼气流速受限,但可部分地自然缓解或经治疗缓解。此类炎症还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。,支气管哮喘治疗的目标,急性期(强化治疗) 尽快完
2、全缓解 肺功能最佳状态 避免近期内复发 建立长期治疗计划,非急性发作期(维持) 完全控制症状 预防发作或加剧 避免肺功能下降 活动能力正常 避免药物的不良反应 预防哮喘猝死,(长期稳定最佳肺功能状态),全球哮喘防治创议(GINA 2002年,速效吸入型2受体激动剂 口服2受体激动剂 抗胆碱能药物 甲基黄嘌呤 全身性皮质激素,吸入型糖皮质激素 吸入长效2激动剂 口服长效2激动剂 抗白三烯药物 甲基黄嘌呤 色甘酸钠/尼多克罗米 全身激素减量疗法,哮喘的药物治疗,快速缓解用药,长期控制用药,全身激素:必要性,临床需要:中重度发作 完全缓解,长期稳定,平稳减药 理论依据: *急性发作期:全身性气道炎症
3、 *吸入激素:缓慢;全身激素:迅速 *全身激素:有效控制气道炎症; *吸入激素:避免气道炎症的再形成 *气道痉挛+痰液妨碍吸入药物 *低估严重性,哮喘患者气道痉挛对吸入药物分布的影响,Laube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.,No obstruction FEV1 83% predicted Uniform distribution of radiolabel showing well-defined lung margins, indicating small airway deposition,Obstruction FEV1
4、36% predicted Uneven distribution of radiolabel with predominant hot spots in large airways,激素的平喘药理,抑制炎症反应过程 抑制过敏反应,介质释放 提高2受体功能 降低血管通透性 抑制M受体功能 其它,激素的代谢,口服吸收好,蛋白结合率:90-95% 肝脏代谢,尿排泄 药物浓度-药效时差,剂量与游离的GCS的关系,1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77,80 70 60 50 40 30 20 10 0,Methylpredni
5、solone Prednisolone,使用剂量(mg),强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性,而甲泼尼龙无论剂量如何均无剂量依赖性,游离的活性GC,肾上腺皮质激素:临床地位,重要的平喘药:针对哮喘发病机制的多个环节 有效缓解严重的发作 有利于缓解期的治疗 不良反应多:用药指征和合理方案 长期应用:吸入激素联合用药,激素的常见付作用,类皮质醇增多症 糖尿病 高血压 肌萎缩、骨疏松 二重感染,溃疡病 精神症状 眼压 肾上腺皮质功能 停药反跳,激素的过敏反应,对针剂过敏 常见过敏:氢化可的松酒精溶液,地塞米松(丙二巯基) 选用药物:甲强龙,琥珀酸氢化可的松,口服制剂,激素
6、的应用原则,明确的指征 其它平喘药已足量(联合用药) 合理的用药方案 配合吸入表面激素,激素的应用指征:,重症哮喘或持续状态 大剂量冲击 近期内曾用激素 再复发 慢性反复发作,其它药已足量 (重度慢性反复发作) 喘息发作,其它药物应用受限 脆性哮喘,季节性哮喘?5-7天 应激状态(预防肾上腺功能不全)2-3天 协助诊断 7-14天 开始治疗时增强疗效,加速缓解 近期症状加重,5-7天,口服,qd,早期应用激素对哮喘急性发作的作用,随机安慰剂对照研究(24小时观察) 哮喘急诊患者97例 常规平喘药物甲强龙125mg(或安慰剂) 结果:症状等级下降(0.68比1.02) 肺功能改善(FEV1:73
7、比66 住院率下降(18.8%比46.9%),New Engl J Med,激素剂量对哮喘缓解的影响 (急性发作期),随机双盲对照研究(3天) 急诊处理后需要住院的哮喘患者(25例) 常规平喘药物不同剂量甲强龙 (15mg, 40mg, 或125mg, qid) 比较肺功能和临床的改善率,Arch Intern Med,显著改善的病例数,激素剂量与肺功能改善速度,FEV1占预计值,激素临床应用的要求,合理的剂量和疗程 尽快、完全缓解;避免近期复发 合理的制剂和应用方法 监测,减少和预防不良反应,合理激素剂量的理想反应模式,剂量偏大,合理剂量,最佳状态,剂量偏低,肺功能,天,激素的用量,个体化
8、重症哮喘发作:足量,及时。 ( 甲基强的松龙100-300mg/天) 应激状态:强的松40-60mg/天 诊断性:强的松20-40mg/天 慢性反复发作:? 开始治疗时:强的松10-20mg/天 近期内症状加重?,常用激素制剂的特点:,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse,
9、 Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,中效激素甲泼尼龙,激素不良反应的危险因素,总剂量,疗程,药物的特性 基础状态 饮食,休息等 基础疾病 预防措施,激素的疗程,个体化 重症哮喘:完全缓解后2-4天开始减量 应激状态:2-3天 诊断性:7-14天,开始治疗时:4-7天 近期内症状加重 脆性哮喘:3天 慢性反复发作:
10、?,哮喘药物递减的次序,减药次序 递减全身性激素(其它药物维持不变,规律吸入药物) 递减2激动剂递减茶碱类 递减表面激素 / 色甘酸钠? 开始:每1-2周递减一次, 后期:1-3月递减一次,大剂量激素治疗的减量模式,激素用量(强的松龙mg/天),时间(周),吸入激素,规律使用其他平喘药物,全身激素治疗哮喘:目标,完全缓解, 肺功能最佳状态 平稳过度到缓解期的治疗(长期稳定) 平稳减药(完全停用全身激素),全身激素在COPD中的应用,COPD定义:,COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。气流受限通常是渐进性的,并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应。,慢性支气管炎 肺气肿,支气
11、管哮喘,COPD,气流阻塞,COPD 与哮喘气道病理改变,COPD 防治四个方面 (全球COPD防治创议2000),一、评价及监测疾病 明确诊断 判断严重度(肺功能+症状) 二、减少危险因素 戒烟 避免职业暴露 减少室内(外)空气污染 三、稳定期治疗(另表) 四、发作期治疗 氧疗、糖皮质激素、抗生素、通气等,治疗目标,治疗急性加重的诱因 缓解症状与生命支持 治疗常规,防治病因 缓解症状 减慢肺功能衰退 减少急性发作和医院就诊 改善生活质量,急性加重期,缓解期(长期),COPD急性症状加重的常见诱因,呼吸系统感染 气道痉挛(空气污染,气候改变等导致) 排痰障碍 合并心功能不全、气胸、返流误吸 其
12、它:不适当吸氧、镇静剂或利尿药,呼吸肌疲劳等病。,COPD急性加重的常规治疗,(1)氧疗; (2)支气管舒张剂:2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱等; (3)防治感染; (4)糖皮质激素口服或静滴,(5)清除痰液,通畅气道; (6)治疗合并存在的肺心病、心衰或其他合并症; (7)一般性治疗、营养支持等 (8)呼吸衰竭的治疗。,COPD缓解期的治疗,1. 戒烟、避免或防止粉尘、烟雾及有害气体的吸入。 2. 支气管扩张剂:抗胆碱能药物或/和2激动剂吸入治疗。可加用茶碱的缓释剂。 3. 恢复人体局部和全身的防御功能:有痰者宜使用祛痰药、体位引流等。,4. 呼吸困难明显或支气管舒张剂吸入试验阳性者,激素
13、试验治疗7-14天。有效者渐减量并使用吸入激素,无效则及时停用。 5. 可考虑应用肺炎球菌疫苗、流感病毒疫苗或应用免疫增强剂预防感染。 6。康复治疗;有低氧血症者宜长期家庭氧疗。,全身性激素在COPD中的价值,急性发作期:常规应用 鉴别诊断:激素试验治疗(3040mg/天) 慢性期:有效率低(10) 开始治疗:试用1014天,激素在COPD急性加重中的应用 (随机双盲试验),27例COPD急性发作病人 激素治疗9天(60mg-20mg递减)与安慰剂对照 常规应用其它平喘药 症状、血气、肺功能等的改善的比较,Thompson WH, et al, AJRCCM,1996,COPD急性加重:激素对
14、气促的影响,Thompson WH, et al, AJRCCM,1996,平均气促评分,天,激素对COPD急性加重的血气影响 (改善),Thompson WH, et al, AJRCCM,1996,激素对COPD急性加重FEV1的影响 (改善),Thompson WH, et al, AJRCCM,1996,激素:COPD急发的疗程 (随机双盲试验),271例COPD急性发作病人 甲强龙(递减):8周,2周或安慰剂 常规应用其它平喘药 指标:失败率(死亡、插管、再住院、增加治疗药物) 症状、肺功能等的改善的比较,New Engl J Med,1999,FEV1(升),结论:激素治疗COPD
15、急发,改善症状 改善肺功能 减少失败率 缩短住院时间 不宜长时间治疗(2周与8周相似) 主要不良反应:血糖增高,COPD缓解期激素的应用,老年哮喘的特点: 类似COPD COPD与哮喘同时存在 部分(10%)单纯型COPD对激素有反应,激素试验(强化平喘)试验,口服激素(强的松30mg/天),7-14天 (吸入激素试验:规律吸入612周) 规律吸入2激动剂(+M受体阻断剂) 口服缓释茶碱 观察肺功能的变化,流速,容量,正 常,舒张前,舒张后,RV,TLC,容量,时间,流速-容量曲线 时间-容量曲线,支气管舒张试验 或 强化平喘治疗前后肺功能比较,COPD的全身激素用量,急性发作,严重气促:足量
16、,及时。 ( 甲基强的松龙80-160mg/天) 一般的急性加重:强的松20-60mg/天 诊断性:强的松20-40mg/天 个体化用量,吸入激素(ICS ) 在COPD中的价值,(应该对每一个病例作气道阻塞可逆性评价) 可逆性气道阻塞:有使用ICS指征 支气管扩张剂试验阳性吸入2-:FEV1 15% 和200ml 激素试验治疗阳性 强的松 30-40mg/d 2周后 晨间 PEF 20%,FEV1 15% 非可逆性气道阻塞:使用ICS的价值?,“COPD稳定期应用糖皮质激素治疗,仅10%左右获得FEV1改善。吸入糖皮质激素气溶胶短期观察仅有有限效果或没有效果,有关其长期治疗结果,目前尚无结论
17、” 中国COPD诊治规范(草案)1997 COPD患者若对2-激动剂,抗胆碱能药物及茶碱治疗反应好,则是使用皮质激素的指征。 Pride NB Oxfond Text Book of Medicine 1996,COPD使用ICS治疗指征,吸入2激动剂 FEV1 15% . 使用 FEV1 15% 组织学、细胞学、生物学检查类 似哮喘气道炎症(ex:痰嗜酸性粒 细胞)可试用(观察肺功能) (Borron -W Cur Opin Pul Med 1998),吸入激素在COPD中的应用,规律使用吸入性糖皮质激素仅用于: 有症状且经肺功能测定证实对糖皮质激素治疗有反应的COPD患者, FEV150%
18、预计值且病情反复发作需使用抗生素和/或口服糖皮质激素者(依据B)。,GOLD 2001,双盲,安慰剂对照,辅舒酮500g每日吸入2次治疗非哮喘性慢性阻塞性肺病(COPD)的临床研究,欧洲糖皮质激素吸入治疗阻塞性肺病 (ISOLDE),1.2,1.3,1.4,1.5,-3,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,时间 (月),使用支气管舒张剂后 FEV1,辅舒酮 1mg,安慰剂,*,p0.001,*,*,*,*,*,ISOLDE - 辅舒酮显著改善COPD患者肺功能,辅舒酮治疗早期FEV1改善 辅舒酮组FEV1下降50ml/年 安慰剂组FEV1下降59ml/年 FE
19、V1绝对衰退值减少32% 缓解疾病作用维持3年,基线FEV1与每年急性发作次数,安慰剂,辅舒酮,每年急性发作次数,急性发作次数从安慰剂组的1.32/年下降到辅舒酮组的0.99/年, p=0.026,ISOLDE - 辅舒酮减缓健康状况(生活质量)衰退,临床意义,年,总分,+54%,0,2,4,6,8,10,12,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,辅舒酮,安慰剂,衰退速度减缓34% 出现有临床意义恶化的时间延迟54% 对生活质量评估的几个方面均有益处 作用随治疗持续时间而增强,吸入治疗期间报告的严重不良事件,安慰剂 辅舒酮 总数 148(39%) 138(37%) 下呼吸道 总数 101(27%) 85(23%) COPD 78(21%) 59(16%) 心血管 总数 44(12%) 41(11%) MI 9(2%) 8(2%) 心衰 8(2%) 2(1%) CVA 5(1%) 5(1%),总结:全身激素的应用,临床需要,常用于急性发作期 严格掌握适应症 注意合理的剂量和疗程 联合用药 避免不良反应,
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