2018年乙肝抗病毒药物耐药的处理与预防-文档资料.ppt
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1、近年来,随着乙型肝炎抗病毒药物的的应用,病毒耐药的问题越来越多地出现在我们的面前。本节所讲的内容包括:乙肝病毒耐药产生的原因、耐药的定义、抗病毒药物耐药的预测,耐药的预防和耐药后的处理。 一乙肝病毒耐药产生的原因 乙型肝炎病毒(HBV)虽然是一种DNA病毒,但其复制存在逆转录过程。它先形成前基因组RNA,以此作为DNA复制的模板;同时作为HBsAg、HBeAg、HBcAg、PreSl、PreS2、DNA多聚酶、HBxAg的翻译模板。但是,HBV的高复制率是惊人的,每天可以复制10111013个病毒体,而DNA多聚酶缺乏校对作用,在每天如此高的复制率之下,很容易出现病毒DNA配对错误,还可发生突
2、变。研究资料表明: HBV DNA每个复制循环中每10000个碱基对可发生1个核苷错误,患者的体内病毒越多,复制越快,变异也更容易发生。 HBV的变异除了病毒本身的因素以外,在人体内受自然压力、人体免疫力和药物治疗的影响下,更容易发生各种各样的变异,以逃避免疫系统和药物的攻击。病毒为了对抗药物而产生的变异,使其对药物的敏感性降低,因此发生耐药。药物作用于病毒的部位也常是病毒发生变异的部位。 HBV基因的4个开放读码框架之间交叉重叠,自发性变异株大多不能生存,但有部分毒株,包括耐药变异株可以存活和增殖,但其含量很低,仅占病毒株总数0.1%以下。由于含量很少,在未接受核苷类似物治疗时,除非用特殊的
3、方法,一般不能测出。在应用核苷类抗病毒药物的情况下,野生株被抑制,变异株则成为主导的优势株。影响耐药变异,株形成的因素包括药物、病毒和宿主三方面。例如:治疗前HBV DNA高载量、药物抑制病毒的活力、剂量是否足够和几种药物的交叉耐药性等。 近年来陆续上市的核苷(酸)类似物对HBV的治疗压力集中在P区。P区是乙肝病毒DNA聚合酶所在地,核苷(酸)类似物是通过抑制这种聚合酶从而达到抑制乙肝病毒复制目的的。因此,长期使用一种核苷(酸)类似物治疗后,病毒P区的相应部位就会发生耐药性突变,变异后的HBV就对这种药物产生了耐药。 二抗病毒药物的耐药位点与发生情况 图1(见下页)所示几种核苷(酸)类似物在P
4、基因区常见的变异位点。从图中可以看出,拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性,恩替卡韦与前两者有部分交叉耐药性,而阿德福韦的耐药位点独特,与以上三种药物均无交叉耐药性。 拉米夫定治疗后,病毒最主要的变异发生在YMDD位点。YMDD是4个氨基酸(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)的缩写,这4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上,是拉米夫定的主要作用位点,最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代,分别称为YVDD或YIDD变异(即:M204V/I),M204V/I常伴有L180M、V173L和几种80位点(L80)的变异。一旦发生了YMDD变异,拉米夫定对HBV DNA的抑制作用就会降
5、低1000倍以上。当长期应用拉米夫定时,发生YMDD变异的比率逐年增加。,图1. 几种核苷(酸)类似物在P基因区常见的变异位点 阿德福韦耐药株主要为N236T(苏氨酸置换门冬酰胺)或A181/T(缬氨酸/苏氨酸置换丙氨酸)。体外检测,这些变异株对阿德福韦的易感性降低310倍,具有这些变异株的患者可伴有病毒学反弹、肝炎发作和肝功能失代偿。其他的耐药株有215、237和238位点变异,但需进一步确定这种变异的临床意义。 恩替卡韦对未用过核苷类药物的患者在治疗的前2年很少发生耐药,在全球多中心的研究中,治疗2年未达到停药标准的患者,从第3年起加倍剂量服用后,其耐药的发生率1%。P区的184、202和
6、250位点发生氨基酸的置换变异,认,为与发生恩替卡韦耐药有关,使其对药物易感性降低10倍。在原有拉米夫定耐药患者中,病毒对恩替卡韦的感性降低830倍。如果HBV多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtLM204V/I),再加上rtT184,rtS202或rtM250位点的置换变异,都会造成对恩替卡韦的耐药,其感受性可降低70倍以上。 替比夫定抑制HBV复制的活力较拉米夫定强,但二者有交叉耐药,对有M204I变异或L180M/M204双重变异的拉米夫定耐药患者,替比夫定的敏感性也同样降低1000倍以上;但替比夫定对单独M204变异株仍有抑制作用,其易感性仅降低12倍。
7、对阿德福韦耐药株A181的易感性降低35倍,但对N236T变异株仍敏感。 干扰素治疗对HBV的压力主要集中在前C/C区及前S区。近来对前C区基因变异的研究显示,干扰素治疗并不增加前C区基因变异的机会,前C区终止变异也不影响干扰素治疗应答,但在干扰素治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒清除失败。 病毒对不同抗病毒药物的“基因屏障”是不同的,因此药物的耐药发生率也不同。所谓病毒对药物的基因屏障是病毒变异或逃逸药物选择造成病毒耐药的阈概率。有高耐药基因屏障的药物,病毒耐药的危险性较低;而低耐药基因屏障的药物,病毒耐药的危险性较高。各种抗病毒药物的耐药发生率见图2(下页)。在口服抗病毒药物中,恩替卡
8、韦和阿德福韦属于高耐药基因屏障的药物。,图2. 各种抗病毒药物的耐药发生率,三病毒耐药的定义 在核苷(酸)类似物治疗过程中,从病毒变异到临床耐药是一个逐渐发生的过程(图3,见下页)。开始,体内可能有少量变异的病毒株。尽管这些病毒对药物抵抗力强,但其复制能力比野生病毒株差。因此,体内的野生病毒株仍占“优势”,变异病毒成不了“气候”。随着治疗时间延长,野生病毒株被药物的“火力”攻打得抬不起头来了,而耐药的变异病毒株凭借自己的抵抗力“躲过”了药物攻击,被“筛选”出来,得到拼命复制的机会,逐渐增多,成为体内的“优势”株。这时才会出现病毒学和肝功能反弹,导致临床耐药发生。,图3. 抗病毒治疗后HBV从病
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