2018年局部用药的毒性研究-文档资料.ppt
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1、局部用药的毒性试验是根据局部用药部 位的解剖和生理特点设计的。 涂剂、擦剂 皮肤用药 膏剂、凝胶剂 其他透皮吸收制剂 常用局部用药制剂 滴眼剂、滴鼻剂 喷雾剂、肌内注射 直肠和阴道制剂,第一节 皮肤用药(制剂)的毒性研究,一、皮肤组织结构 表皮 真皮 皮下组织,皮肤覆盖全身。 表皮较薄,厚为0.1-0.2mm。 角质层 表皮 颗粒层 生发层 真皮依附于皮下组织,厚约2mm。 胶原 真皮 弹性硬蛋白 纤维母细胞,二、化学物质对皮肤毒性作用的类型,皮肤具有一定的保护作用,药物及其他 化学物质对皮肤产生的损害损害主要为: 一)皮肤原发性刺激 原发性刺激-药物直接作用于皮肤引 起的病理性反应。 红斑、
2、水肿 原发性刺激的表现 水疱疮 溃疡,强碱 脂溶性溶剂 原发性刺激机理 镉酸盐 银、汞、砷等金属盐 特征 有明确的毒理学量-效关系。 首次接触即可产生某种特征。,二)皮肤致敏 皮肤致敏为变态反应,包括药物致敏和 光敏反应。 作用机制 药物与蛋白以共价键结合,具用免疫原性。 药物在光的作用下,形成半抗原性物质。 特征 没有明确的毒理学量-效关系。 再次接触该药物才能激发特定症状。,三)皮肤致癌 有机大分子化合物-多环芳烃类 金属盐-无机砷盐,三、皮肤用药(制剂)毒性研究,一)皮肤用药急性毒性试验 1、试验目的-观察完整与非完整皮肤短期内 接触受试物所产生的毒性反应。 2、实验材料 1)动物-家兔
3、、豚鼠、大鼠 2)受试药物-膏剂、液体或粉末 3、试验方法 1)剂量选择-3个剂量组 2)给受试物方法和观察-涂敷固定 4、结果判断,二)皮肤用药长期毒性试验,1、试验目的-观察动物皮肤长期接触受试 物,对机体产生的异常毒性反应。 2、实验材料 1)动物-家兔、豚鼠或大鼠 2)受试药物-膏剂、液体几粉末 3、试验方法 1)剂量选择-3个剂量计对照组 2)给受试物方法及时间-涂敷固定、每日 一次至少6小时,按临床用药时间的3 倍时间。,3)检测项目-每日观察皮肤临床症状、 皮肤病力学检查;一般症状、血液 学、血液生化指标及病理学检查。 4、结果判断 进行统计学计算,并应写明安全剂 量、中毒剂量、
4、中毒的靶器官以及中毒 的可逆性。,三)皮肤刺激性试验,1、试验目的-观察动物皮肤接触受试物后所 产生的刺激反应情况。 2、实验材料 1)动物-家兔、豚鼠 2)受试药物-膏剂、液体或粉末 3、试验方法- 1g或1ml涂敷固定、于去除受 试物后1、24、48和72小时观察涂敷部位 红肿、红斑以及上述变化的恢复情况和 时间。,皮肤刺激反应评分 反应 分值 反应 分值 红斑 水肿 无红斑 0 无水肿 0 略见红斑 1 稍有水肿 1 中度红斑 2 明显可见(边缘高出皮肤)2 严重红斑 3 皮肤隆起水肿轮廓清晰 3 紫色红斑并有焦痂形成 4 水中隆起1mm 4 总分 8,4、结果判断与评价 强 度 平均分
5、值 无刺激 0.5(0-0.5) 轻度刺激 2.0(0.5-2.0) 中度刺激 4.0(0.5-4.0) 严重刺激 6.0(0.5-6.0) 极严重刺激 6.0(6.0-8.0),四)皮肤过敏试验,1、试验目的-通过动物皮肤重复接触受试物, 观察机体免疫系统反映在皮肤上的表现。 2、实验材料 1)动物-豚鼠 2)受试药物-膏剂、液体不稀释直接涂敷 3)阳性致敏物-2,4-而硝基氯代苯 1%-致敏浓度 0.1%-激发浓度,3、试验方法 1)试验分组 随机分成三组,给药组、赋形剂组、阳 性对照组 2)致敏接触 0.1-0.2ml(g)涂于脱毛区,接触6小时, 第七天和14天亦同样方法重复。 3)激
6、发接触 末次给药后第14天,激发给药,6、24、48和72小时观察皮肤过敏情况。,4、结果判断与评价 皮肤过敏反应评分标准 刺激反应 程度 分值 刺激反应 程度 分值 红斑形成 水肿形成 无红斑 0 无水肿 0 轻度红斑 1 轻度水肿 1 中度红斑 2 中度水肿 2 重度红斑 3 重度水肿 3 水肿性红斑 4 最高总分值 7,致敏率分类 过敏反应强度 致敏率% 弱致敏性 0-10 轻度致敏性 10-30 中度致敏性 30-60 高度致敏性 60-80 极度致敏性 80-100 红斑形成总分+水肿形成总分 反应平均值= 合计动物总数,皮肤涂抹致癌试验,1、试验目的 2、实验材料 1)动物-敏感品
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