2018年第四十七章抗恶性肿瘤药antineoplasticdrugs-文档资料.ppt
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1、l目的要求: 了解抗恶性肿瘤药的作用机制 与分类、联合用药原则。 掌握抗恶性肿瘤药对细胞增殖 动力学的影响(周期特异性及周期 非特异性药物);常用抗恶性肿瘤 药的主要作用特点及临床用途。 l一.抗肿瘤药物的概论 【抗肿瘤药物的基本作用】 l肿瘤细胞特点: l与细胞增殖有关的基因被开启或激活, 而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制 。 l诱导肿瘤细胞分化,抑制肿瘤细胞增殖 或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥 抗肿瘤作用。 【细胞增殖动力学】 细胞增殖动力学的基本概念 l 细胞增殖动力学研究细胞群体的生长 、繁殖、分化和死亡等动态变化规律。 l 1增殖细胞群 系肿瘤细胞中能不断 按指数分裂增殖的细胞
2、。 l生长比率(growthfraction,GF)。分裂 增殖的细胞在肿瘤全细胞群中的比率称 生长比率。 增长迅速的肿瘤,GF较大(接近 10),对药物较敏感;增长缓慢 的肿瘤、CF值较小 (0510) ,对药物较不敏感。 l早期肿瘤GF值大;晚期肿瘤GF值小 。 l细胞增殖周期 肿瘤细胞从一次分裂结束到下 一次分裂结束的时间。 (1)M期 又称有丝分裂期, 此期细胞的生物合成功能极低, 此期完结时,增殖细胞分裂成两个 子细胞;进入增殖周期, 则暂时静止。 l(2) G1期 又称DNA合成前期, 自上次细胞分裂终结到开始合 成DNA。 G1期为S期准备条件。此期 长短各异;增殖活动快者,G1
3、期较 短,增殖过快者则几乎无G1期。 l(3)S期 又称DNA合成期, 此期主要合成新的DNA,在此期 内染色体的数目倍增,形成新的 染色体。 l此期约占细胞增殖周期的14 13。 (4) G2期 又称DNA合成后 期, 此期DNA合成停止,为 细胞进行丝状分裂(M期)做准 备, 时间较短,约占增殖周期 的15。 l2静止期(Go期)细胞 此期 细胞有增殖力,但暂不增殖 ,是肿瘤复发的根源。 3.无增殖力细胞(已分化细胞 ) 有生理功能,但无增殖力 。 l 抗肿瘤药通过影响细胞周期 的生化过程或调控机制而发挥 抗肿瘤作用。 l 根据药物对肿瘤细胞增殖周期 的影响分类: 周期特异性药物与 周期非
4、特异性药物 (1)周期特异性药物: 主要杀灭增殖周期中某一 类细胞群, 如甲氨蝶呤、巯 嘌呤、阿糖胞苷等作用于S期 ,长春新碱作用于M期,紫杉 醇作用于M和G2期。 (2)周期非特异性药物 可杀灭增殖周期中的各期细 胞,如烷化剂,抗肿瘤抗生素。 二【抗肿瘤药物的作用机制】 l干扰核酸生物合成 l干扰蛋白质合成与功能 l嵌入DNA干扰转录过程 l影响DNA结构与功能 l影响激素平衡 l(一)影响核酸(RNA和DNA)合成的 药物: 这类药物能特异性地影响体内相 关重要代谢物质如叶酸、嘌呤、嘧啶 等的作用,干扰核酸尤其是DNA的生 物功能,使肿瘤细胞不能进行分裂, 最后导致细胞死亡。 二氢叶酸还原
5、酶抑制药(抗叶酸 制剂)。如甲氨蝶呤等; 阻止嘧啶类核苷酸生成药(抗嘧 啶药),如氟尿嘧啶等; 阻止嘌呤类核苷酸生成药(抗嘌 呤药),如巯嘌呤等; l抑制核苷酸还原酶药,如羟 基脲; l抑制DNA多聚酶药,如阿糖 胞苷等。 (二)直接破坏DNA的药物 l 烷化剂(环磷酰胺、塞替派 、白消安 、卡莫司汀 等) l 抗肿瘤抗生素(博来霉素、丝裂霉素 ) l 金属化合物类(顺铂、卡铂) l 喜树碱类 本类药物能破坏DNA,对各期细胞 均有杀伤作用,属周期非特异性药物。 l(三) 嵌入DNA干扰转录RNA的药物 如放线菌素D、柔红霉素、多柔 比星等。 能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的 鸟嘌呤和胞嘧啶(G
6、-C)碱基对之间 ,阻碍RNA多聚酶(转录酶)的功能 ,抑制RNA的合成,特别是mRNA的 合成,从而妨碍蛋白质合成。 (四) 干扰蛋白质合成的药物 l 这类药物作用于蛋白质合成的不 同环节: l影响纺锤丝的形成; l干扰核蛋白体功能; l干扰氨基酸供应抑制肿瘤细胞的 生长繁殖。 影响纺锤丝形成和功能的药物, 如长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇 等; 干扰核蛋白体功能的药物,如三 尖杉酯碱; 影响氨基酸供应的药物,如L-门 冬酰胺酶。 (五) 激素类 Hormones and Related Agents l 内分泌腺体及生殖器官的肿瘤与 体内相应的激素平衡失调有关(如 乳腺癌、前列腺癌等),若能
7、改变 体内环境,解除失调,可达到抑制 肿瘤生长的目的。 l 激素类药物的抗肿瘤作用一般具 有一定的选择性。 强的松、强的松龙 l对急性淋巴细胞性白血病疗效好, 缓解快,常与长春新碱等合用。 l对恶性淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性 淋巴细胞性白血病等也有较好疗效 。 l雄激素: 类常用的有甲睾酮、丙酸皋酮等。 适用于绝经前后的晚期乳腺癌,对 其他恶性肿瘤无效。 l雌激素类: 常用药物有己烯雌酚、炔雌醇等。 主要用于女性绝经十年以上的晚期乳 腺癌,和前列腺癌的治疗。 l三 常用的抗肿瘤药 甲氨蝶呤 Methotrexate 【药理作用与机制】 竞争性抑制二氢叶酸还原酶( dihydrofolate re
8、ductase,DHFR),阻断 二氢叶酸(dihydrofolate, FH2)还原成 四氢叶酸(tetrahydrofolate, FH4),从 而使N5,N10-甲烯四氢叶酸(N5,N10- Methylene-FH4)减少。 【体内过程】 l小剂量口服吸收较好; l分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮 肤、腹水及胸膜渗出物等; l不能通过血脑屏障,可通过鞘内注 射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞; l主要以原形经肾排泄。 【临床应用】 l急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒 毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和 膀胱癌,也可用于CNS白血病; l小剂量应用可治疗一些非癌性疾病 如银屑病、类风湿性关节炎等;
9、l同种骨髓移植和器官移植。 【不良反应】 l常见副作用:骨髓抑制、胃肠道毒 性、脱发、皮疹和红斑等; l肾毒性:应用时应注意碱化和水化 尿液,同时监测血药浓度; l肝毒性 :大多数患者表现为可逆 的血清转氨酶升高; l肺毒性:儿童可能出现咳嗽、呼吸 困难、发热及发绀; lCNS毒性:由鞘内注射导致,表 现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强 直、头疼和发热等; l禁忌证:孕妇禁用。 氟尿嘧啶 Fluorouracil l【药理作用与机制】 l 在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核 苷(FdUMP),FdUMP与胸苷酸合成酶( thymidylate synthase)及N5,N10-甲烯四氢 叶酸结合
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