2018年胰岛素的抗炎症作用-文档资料.ppt
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1、内容提要,动脉粥样硬化是一个炎症反应的过程 胰岛素有扩张血管的作用 胰岛素有抗血小板聚集的作用 胰岛素具有抗炎症反应的作用 胰岛素的心脏保护作用,MMP :基质金属蛋白酶 RAP:受体相关蛋白 NF-kB:核转录因子 CAMs:细胞间黏附分子 ROS :反应性氧自由基,活性氧簇 AP-1 :激活蛋白 Egr-1 :早期生长反应因子 TF :组织因子 I-kB : 转录抑制因子 eNOS : 内皮型一氧化氮合酶,动脉粥样硬化典型终末期病变,动脉粥样硬化的炎症机制,正常的血管内皮它具有两大非常重要的保护机制,血管内皮是不会发生炎症反应聚集过程的: 血管内皮当受到一定刺激的情况下,会产生一氧化氮和前
2、列环素,这两大物质具有血管扩张作用。 血小板具有抗血小板凝集的作用:在正常情况下,它不允许血小板聚集在这个位置上,也不允许其他炎症反应细胞、白细胞聚集在这里,防止发生动脉粥样硬化。,动脉粥样硬化的炎症机制,高血糖、高脂血症、高血压或者抽烟,都可能对内皮造成损害: 这些因素对内皮造成损害后 会产生黏附因子。这些黏附因子破坏内皮细胞, 吸附大量的单核细胞使聚集在破损的位置上面。单核细胞聚集引发一系列的反应,产生超氧自由基,MMP基质金属蛋白酶 ,产生化学趋因子MCP等。最后形成动脉粥样硬化的斑块。,单核细胞的黏附 NF-kB/细胞黏附因子CAMs/ ROS,单核细胞的侵入 激活蛋白AP-1/金属蛋
3、白酶MMPs,动脉斑块的破裂 AP-1/ MMPs - Egr-1/组织因子TF,血小板的黏附 早期生长因子Egr-1/TF,血管内皮损害,炎症与动脉斑块,胰岛素扩张血管的作用,A.袖带充气前的静脉 B. 充气后的同一静脉 C. 去甲肾上腺素诱导的收缩 D. 胰岛素减轻了这种作用,胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用 -特殊超声技术观察腕部横切面观察静脉的收缩情况,A,B,D,C,局部的胰岛素具有抑制去甲肾素上腺素所诱导的血管静脉收缩的作用。Grover et al. Hypertension. 1995;25:779-784.,胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用:,相对基线充气时的静脉直径 (),
4、Grover et al. Hypertension. 1995;25:779-784.,NE (ng/min),NE (100 ng/min) + Insulin (U/min),Basal,P0.05,12.5 25 50 100 8 16 24 32 Inflated,100%,97%,74%,67%,60%,77%,80%,87%,97%,胰岛素经一氧化氮的作用引起血管扩张 (亚甲兰MB抑制一氧化氮合成),静脉直径(mm),Mean SEM. Grover et al. Hypertension. 1995;25:779-784.,NE (100 ng/min),NE (100 ng/
5、min) + IN (32 U/min) + MB (0.125 g/min),NE (100 ng/min) + Insulin (32 U/min),A) 显示具有代表性的标准曲线 (r2 = 0.99). B) 来自一个实验的代表结果,随着胰岛素浓度的增加来测量一氧化氮的浓度。NO电极产生的电流作为时间的函数来进行记录。显示的胰岛素浓度代表累积浓度。 Zeng and Quon. J Clin Invest. 1996;98:894-898.,从HUVEC直接测定NO,一氧化氮 (nM),A,B,200,150,100,50,0,0,50,100,150,200,250,300,基线,5
6、0 pA,200 sec,1,50,100,500,1000,5000,10,000,50,000,Insulin Dose (nM),Current (pA),A) Western blot 显示胰岛素在人体大动脉上诱导eNOS。这种诱导在 25 U/mL浓度时观察到。 B)在HAEC不同的胰岛素浓度下均没有观察到i-NOS条带,即使是在很高的X线暴露下。 Adapted from Aljada and Dandona. Metabolism. 2000;49:147-150.,A),B),Insulin,U/mL,U/mL,U/mL,U/mL,0,25,100,1000,EC NOS,14
7、0 KD-,Insulin,U/mL,U/mL,U/mL,U/mL,0,25,100,1000,130 kDa-,LPS-Stimulated Monocytes,胰岛素诱导内皮细胞 eNOS,% Change From Baseline eNOS Protein Levels,Insulin (U/ml, Mean SD),*,*,*,*:P0.05,在2型糖尿病人 胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用消失:,相对基线充气时的静脉直径 (%),糖尿病的病人当中,血管内皮不能产生一氧化氮,所以胰岛素血管扩张作用也随之消失。 Dandona, unpublished data.,NE (ng/mi
8、n),NE (100 ng/min) + Insulin (U/min),Basal,12.5 25 50 100 8 16 24 32 Inflated,在IGT人群 胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用削弱:,相对基线充气时的静脉直径 (%),Dandona, unpublished data.,NE (ng/min),NE (100 ng/min) + Insulin (U/min),Basal,Inflated 12.5 25 50 100 8 16 24 32,在2型糖尿病人群 硝普钠 (SNP)对抗NE诱导的血管收缩的作用,Diameter Of Vein (%) Relative
9、To Basal Inflated,Dandona, unpublished data.,NE (100 ng/min),NE (100 ng/min) +SNP (ng/min),Basal,P0.05,胰岛素抑制血小板凝集的作用,400 nM U46619 Agonist,在糖尿病患者中胰岛素抑制血小板聚集的作用减弱 (在糖尿病人血小板被高度激活,需要大量的胰岛素才能起到轻微的抑制作用。),CD50 of Insulin (U/mL),* P0.001. Dandona, unpublished data.,胰岛素的抗炎症作用,位于细胞浆中核因子NF-B在炎症因子的信号刺激下进入细胞核内,
10、会和200多种基因启动子结合, 推动整个转录过程,合成200多种基因合成产物(包括很多细胞因子、酶,黏附因子,TNF-) Adapted from Barnes and Karin. N Engl J Med. 1997;336:1066-1071.,NF-B作为炎症调节剂,NF-B,细胞膜,胞浆,核,炎症基因,mRNA,炎症蛋白 受体 化学因子 黏附分子 酶 细胞因子,炎症信号 致炎症细胞因子 蛋白激酶激活 病毒 氧化剂,TNF- 白介素-1,NF-B 激活,IB 激酶,胞浆,细胞核,炎症基因,mRNA,降解,NF-B,细胞膜,激活信号,炎症蛋白,IB 激酶在被激活以后会阻止NF-B进入细胞
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