心血管系统疾病临床用药-文档资料.ppt
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1、临床药理学 第5版,第十八章 心血管系统疾病的临床用药,2,目 录 第1节 抗高血压药的临床应用 第2节 心绞痛的临床用药 第3节 心律失常的临床用药 第4节 心力衰竭的临床用药 第5节 动脉粥样硬化的临床用药,3,目前在世界范围内大约有10余亿人患高血压病;我国有将近2.0亿高血压患者,已成为了高血压病大国。,流行病学,第1节 抗高血压药的临床应用,4,流行病学,发病率及患病率总体情况: 国家地区差异:工业化国家发展中国家 种族差异:美国黑人白人 年龄差异:老年人最为常见 如美国高血压总患病率为31.3% 英国3564岁的患病率为42%,5,患病率明显上升 特点:从南方到北方,患病率递增;不
2、同民族之间高血压患病率存在差异 危险因素:最主要为高钠低钾膳食,超重和肥胖成为又一重要危险因素 知晓率、治疗率、控制率分别低于50%、40%、10%,我国人群高血压流行情况,2010中国高血压防治指南,6,三高高发病率、高致残率、高死亡率 三低低知晓率、低治疗率、低控制率 三不不愿意服药、不难受不服药、不按医嘱服药,高血压病流行现状,7,定义:高血压病是“一种由多种病因相互作用所致的、复杂的、进行性的心血管(CV)综合征”。 分类:按有无高血压性心血管病标记物、靶器官损伤证据,分为正常、1期、2期及3期 分期分级分期 单纯靶器官损伤心血管整体风险病生理进程,J Clin Hypertens.2
3、009,11:611,概述,8,高血压水平定义和分类,注:收缩压和舒张压不同级别时,以较高级别作为标准,正常血压 正常高值 高血压 1级高血压(轻度) 2级高血压(中度) 3级高血压(重度) 单纯收缩期高血压,2010中国高血压防治指南,9,原发性高血压,约占90%,病因未明,主要是在各种因素影响下,血压调节功能失调所致。 继发性高血压,约占5%10%,其血压的升高是某些疾病的一种表现,如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变,嗜铬细胞瘤、妊娠,或因药物所致等。,高血压分类,10,高血压持续进展,心脏后负荷增加,引起心肌肥厚与心力衰竭,同时引起小动脉内皮损伤,内膜肥厚,管腔变窄,使血压进一步升高,累及脑
4、、心、肾等主要器官,最终可导致冠心病,心功不全,肾功能不全和脑卒中。,高血压的危害,11,平均动脉血压(BP)=心排血量(CO)总外周阻力(PR),总外周阻力: 阻力小动脉结构改变 血管壁顺应性(大动脉)降低 血管舒缩状态,心排血量: 血容量、心率、心肌收缩力,血压的形成,12,血压的神经调节 (1)压力感受性反射 (2)化学感受性反射:主动脉体和颈动脉体存在化学感 受器,对血中氧、二氧化碳、氢离子等浓度敏感 (3)中枢缺血反应,13,血压的体液调节 (1)肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (2)精氨酸加压素 (3)内皮衍生性舒张因子 (4)内皮素 (5)缓激酞和血管舒张素 (6)心钠素 肾素对血
5、压的调节,14,抗高血压药作用部位及机制,15,肾素-血管紧张素系统抑制药 钙通道阻滞药 交感神经阻断药 利尿药 血管舒张药 各类药物均有其不同的药理作用特点,抗高血压药物的分类,16,常用抗高血压药物,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),ACEI降低血压而不引起心率增加,还能逆转血管和心脏的重塑,恢复其结构和功能。 对糖、脂代谢无不良作用,能改善胰岛素抵抗。 预防或逆转肾小球基底膜的糖化 有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者 延缓有蛋白尿患者的肾脏病进程,改善预后,17,卡托普利(captopril) 竞争性地抑制血管紧张素转化酶活性,使血管紧张素生成血管紧张素减少 可能使前列腺素E或E2的代谢产
6、物PGE-M增加,主要是通过以上机制舒张小动脉而产生降压作用 ACEI也抑制局部RAAS,使局部生成的AT减少;减少缓激肽的降解,药理作用与机制,18,药动学与影响因素,口服易吸收,空腹服用生物利用度为70%,饭后服用生物利用度减少至30%40%。半衰期2小时。 对决大多数轻、中度高血压有效,特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。,临床应用与评价,19,降压作用强且迅速。 可口服,短期或长期应用均有较强的降压作用。 降压谱较广,除降低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外,对其他类型的高血压都有效。 能逆转心室的肥厚。 副作用小,不增快心率,不引起直立性低血压。 能改善心功能及肾血流量,不导致
7、水钠潴留。,降压优点,20,应用小剂量时(37.5mg/d),不良反应发生率很低,剂量过大时,并不会带来更大的降压效果,但副反应却会随之增加。 低血压(2%):见于开始剂量过大时,应小量开始使用。 咳嗽(5%20%):为刺激性干咳,常在用药后1周至6个月内出现。,不良反应和防治,21,高血钾:可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药,受体阻断药及补钾的病人。 对胎儿的影响:对胎儿器官形成的早期(妊娠第一至第三个月)无致畸作用,但持续应用可造成胎儿死亡。 其他:有血管神经性水肿、肾功能受损,久用可因血锌降低而引起皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等,补充锌可望克服。肾动脉狭窄者禁用。,22,药理作用与机制,
8、依那普利(enalapril),依那普利第二代不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制药,是转换酶抑制剂的前体药,活性代谢产物依那普利拉发挥抑制血管紧张素转化酶作用,比卡托普利强10倍,降压作用慢而持久。,23,药动学与影响因素,口服吸收迅速,生物利用度约60,不受进食影响。 适用于各期高血压病、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心衰。疗效与卡托普利相似,但降压作用强而持久。,临床应用与评价,24,氯沙坦(losartan) 本品为血管紧张素(AT)受体AT1亚型拮抗药。AT受体 AT1亚型主要位于血管和心肌组织。 AT受体拮抗药通过阻断AT与位于细胞膜上的AT受体结合,松弛血管平滑肌、
9、扩张血管、增加肾盐和水的排泄量、减少血浆容量。 AT受体拮抗药具备ACEI的阻滞AI转换成A及抑制ACE所介导的降解缓激肽和P物质的作用。,血管紧张素受体阻断药,药理作用与机制,25,进食不影响其生物利用度。 可产生ACEI抑制A所致的副作用,其作用和A作用的降低呈非相关依赖性,本品不引起干咳,引发血管神经性水肿的发生率较低。 长期用药的安全性有待进一步观察。,临床应用与评价,26,钙通道阻滞药选择性阻滞细胞膜上钙通道,干扰钙内流;也可作用于肌浆网上的钙通道,使钙贮存减少,使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低,兴奋性减弱,导致心肌收缩力降低、血管扩张。 按化学结构分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类两大类
10、。抗高血压药常选用前者。 独特优点:降压的同时不影响血糖、血脂等代谢,且对老年患者有较好降压疗效,是老年患者降压首选药物。,钙离子拮抗剂,27,药理作用与机制,作用于血管平滑肌细胞的L通道,使周围血管扩张,血压下降。,硝苯地平(nifedipine),28,临床应用与评价,用于高血压病或肾性高血压,对重症、恶性高血压或高血压脑病也有效。还可用于治疗冠心病,尤以冠状动脉痉挛引起的心绞痛最佳。 硝苯地平控释片口服后约6小时达平台,波动小,作用可持续24小时。,29,非洛地平: 是一种对血管有高度选择性、长效而少负性肌力作用且具轻微利尿排钠作用的钙拮抗剂,常用剂量为每日1次510mg。,30,氨氯地
11、平 新一代二氢吡啶类药,是一种缓释剂,半衰期为3550小时,物利用度63,有吸收慢、持续作用时间长的特点。 对血管组织更具有选择性,几乎无负性肌力和负性频率作用,且不影响心肌传导系统。 其血管扩张作用是逐渐产生的,故不易出现急性低血压。,31,受体阻断药的种类多,降压机制、临床应用及不良反应相似。 其主要差别是对心脏1受体的选择性,内在拟交感活性、生物利用度和体内消除速率等。 理想的受体阻断药具有以下特点:长效、心脏选择性、常用剂量即可发挥疗效、具有益的药代动力学特征、有血管扩张作用、不影响脂质代谢。,受体阻断剂,32,抗高血压作用:降压作用强于噻嗪类利尿药。 降压作用机制: 中枢性作用 阻断
12、突触前膜受体 抑制肾素释放 降低心输出量,药理作用及机制,33,可单独使用作为降血压的首选药。 对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好。 对心肌梗死、高血压伴心绞痛患者疗效尤佳。 优点不引起体位性低血压。 根据受体阻断药的药效及药代动力学特性及患者的具体情况选用何种受体阻断药。,临床应用与评价,34,一般副作用:眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱。 心脏抑制作用:严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺现象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗。 脂质代谢紊乱:长期、大剂量使用时出现。,不良反应和防治,35,1、2受体阻断药:普萘洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔(propran
13、olol,心得安) 对1、2受体无选择性,无内在拟交感活性。 口服吸收好,首过效应强,生物利用度不高。(4070在肝脏破坏),t1/2为6h。 常用剂量1030mg/d,tid。开始的用量要求:每次510mg,1日3次,以后逐渐增加到每日100mg。有诱发支气管哮喘等副作用。,根据其对受体选择性不同分为以下三类,36,1受体阻断药:阿替洛尔、美托洛尔、阿替洛尔(atenolol) 对1受体具有较高的选择性阻断作用,无内在活性。阻断受体作用强度为普奈洛尔的0.51倍。 口服吸收率4662,首过效应仅010,生物利用度为5060。t1/2为6-8h。 对1受体有选择性阻断,对2受体作用较弱,哮喘病
14、人仍需慎用。,37,美托洛尔(metoprolol) 无内在活性的1受体阻断药,对血管和支气管平滑肌的收缩作用较普奈洛尔弱。 中断治疗时一般应在710d内逐渐撤销,尤其对缺血性心脏病患者,骤然停药可使病情恶化。 低血压、显著心动过缓(心率45/分钟)、心源性休克、重度或急性心力衰竭患者禁用。,38,、受体阻断药:拉贝洛尔、卡维地洛 拉贝洛尔(labetalol) 对1和1受体均有竞争性阻断作用,阻断受体的作用较阻断1受体强5至10倍。 降压作用温和。对心率减慢作用弱于普奈洛尔,降压作用较快。肾血流量增加。 适用于治疗各型高血压,静脉注射可治疗高血压危象。无严重不良反应。,39,卡维地洛(car
15、vedilol) 选择性阻断1和非选择性受体,无内在拟交感活性。 血压下降主要是外周血管阻力下降所致,对心输出量及心率影响较小。 用于轻、中度高血压,不良反应较少。,40,哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin) 1受体阻滞剂通过选择性作用于突触1受体,使阻力血管和容量血管都扩张,降低心脏前、后负荷,血压下降。 1受体阻滞剂降压显著。可用于各种病因、不同严重程度高血压的初次治疗。 不良反应可出现头痛、口干、周围性水肿和体重增加,并且首次给药时可出现明显的首剂现象,即直立性低血压。,1受体阻断剂,41,治疗高血压的常用药,可单独治疗轻度高血压,也常与其他降压药合并用以治疗中、重
16、度高血压。,利尿剂,42,初期(23w),排钠利尿,血容量,心输出量,Bp,降压机制,长期 血管平滑肌细胞内Na+含量减少, 通过Na+- Ca2+,细胞内Ca2+ 血管平滑肌对NA等缩血管物质敏感性降低。 诱导动脉壁产生扩血管物质,如激肽,前列腺素等。,(一) 噻嗪类(thiazides),43,口服生物利用度为6090,tmax13h。口服1h产生效应可透过胎盘。大多数噻嗪类作用持续时间为12h。,体内过程及影响因素,临床应用与评价,用于高血压治疗,通常小剂量氢氯噻嗪(6.2512.5mg/d) 即可获得满意降压作用。每天最大剂量不超过100mg。 长期单独应用,应与保钾药合用。,44,电
17、解质紊乱:低血钾、低血镁、低氯碱血症。 潴留现象:高尿酸血症、高钙血症。 代谢性变化:高血糖、高脂血症。 高敏反应:皮疹、光敏性、发热等。 其他:可增高血尿素氮,加重肾功能不良。 多与其他降压药合用,12.550mg/d,12次口服。小于 25mg/d,对糖耐量与血脂代谢影响较小。,不良反应,药物剂量与用法,45,代表药是呋塞米,作用时间短,利尿作用强,不良反应多,抗高血压作用于噻嗪类相仿。 主要用于高血压危象时,快速控制血压;也可用于具有氮质血症的肾功能不全高血压患者。,(二)袢利尿药,46,常用的保钾利尿药为螺内酯、氨苯蝶啶,降压作用与噻嗪类相似。 优点:降压不引起低血钾、高血糖与高尿酸血
18、症,不影响血脂。 缺点:可致高血钾症,对肾功能受损者不宜使用,常用于对抗其他利尿药的失钾作用及发挥协同利尿作用。,(三)潴钾利尿药,47,临床以噻嗪类利尿药为主,长期应用易导致电解质及血脂代谢紊乱,增加尿酸及血浆肾素活性。高效利尿药不作为轻症高血压的一线药,而用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。 由于排Na+是利尿药降压的重要原因,因此对于患者一般中度限钠,每天58g。适量补钾,每天13g。 一般情况下利尿剂使用时,剂量宜小,不宜大,因其降压效应的曲线较平坦,而其副作用与剂量相关。,利尿剂使用注意事项,48,目标血压本应尽可能达到理想水平,现在所以放宽140/90mmHg,仅是目前
19、的最低要求。 有糖尿病或肾病的高血压患者其血压,应130/80mm Hg。 老年高血压患者目标血压为150/90mmHg以下,主要是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点。,高血压治疗目标,中国高血压防治指南2010,49,降压目标,中国高血压防治指南2010,50,小剂量用药,避免或减少不良反应 平稳降压 ,长效制剂 防止靶器官损害 提倡联合用药 根据个体化差异给药,抗高血压药物选用原则,51,低剂量治疗的理论基础,为什么要联合治疗?,干预多种机制,个体遗传差异,添加/补充药理作用,改善依从性,降低剂量 减少副作用,53,单一药物治疗达标小于40
20、 联合用药可使60%80%的患者达标 2级高血压以上或高于目标值20mmHg以上需联合用药 高危/很高危的患者,起始治疗就应该选用联合治疗 高血压合并多种其他情况时,需要联合用药 固定复方制剂使用方便,有利于提高治疗依从性,54,联合降压治疗与单药治疗疗效对比,42项研究荟萃分析Wald DS, et al. Am J Med. 2009;122:290-300.,55,2007 ESH-ESC : 单药治疗 vs 联合治疗,2级及以上血压升高 高/极高心血管风险,56,实线连接为有效且耐受性好 虚线连接按需使用和3-4药联,2003年欧洲高血压指南,2007年欧洲高血压指南,57,降压药物的
21、个体效应差异,58,乙醛脱氢酶基因突变,体(血)内 酒精不能变水,乙醛脱氢酶基因正常,体(血)内 酒精变水,乙醇脱氢酶,乙醛脱氢酶,酒精(乙醇) 乙醛 水,为什么喝同样量的酒有的易醉,有的不醉?,59,.C C A T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G T A A C T G.,G G C A A C T G.,A 腺嘌呤 T 胸嘧啶 G 鸟嘌呤 C 胞嘧啶,个体化药物治疗生物学基础: 单核苷酸多态性 (SNP),发生频率超过1% 最常见的遗传变异 1 SNP/300-600bp 5 SNPs/基因,染色体,10q24.2,CYP2C9 基因,第430bp,CYP2
22、C9*1,CYP2C9*2,T,低酶活性,细胞,细胞核,染色体,基因,碱基,DNA分子,9个外显子 全长55kb 编码490个氨基酸,10,- 占人类遗传变异的 90%,SNP为第三代遗传标志,人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等都可能与SNP有关,60,非遗传因素使个体化治疗复杂化:,61,各类降压药的强适应证,利尿剂 阻滞剂 ACEI ARB CCB Aldo拮抗剂 心力衰竭 心肌梗死 高危心血管病 糖尿病 慢性肾脏病 预防脑卒中再发 ,特殊人群的降压治疗,62,目标血压:150/90mmHg以下,如能耐受140/90mmHg以下合并缺血性心脏病的舒张压60mmHg时应谨慎降压 降压药
23、物应用:降压药可选用利尿剂、钙通道阻滞剂、ACEI或ARB等,合并前列腺肥大患者,受体阻滞剂,防止体位性低血压 合并双侧颈动脉狭窄70%并有脑缺血症状的患者,降压治疗应慎重。,老年高血压,63,理想抗高血压药物的条件,科学的理论基础及选择性的作用机理 简单的药代动力学 持续的降压效果 突出的安全性和耐受性 优于目前其他降压药物治疗 易于特殊人群的使用 降压外的其他有利作用,64,一、心绞痛的病理生理学 二、硝酸酯类和亚硝酸酯类 三、钙通道阻滞药 四、受体阻断药 五、抗心绞痛药物的治疗应用及评价 六、急性心肌梗死的治疗,第2节 心绞痛的临床用药,65,心绞痛(angina pectoris)是冠
24、状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的常见症状,是冠状动脉供血不足,心肌急性暂时缺血、缺氧引起的临床综合征。 心绞痛分为稳定型心绞痛、变异型心绞痛和不稳定型心绞痛。,66,1. 影响心肌耗氧量的因素 心率和收缩力:心率,心缩力 ,耗氧增加。 心室壁肌张力:影响最大。与心室容积和室腔内压力成正比,张力越高耗氧越大。 射血时间:是每搏射血时间与心率的乘积,射血时室壁张力最高,射血时间越久,耗氧越多。,一、心绞痛的病理生理学,67,2.影响心肌供氧的因素 心肌供氧量的多少主要取决于冠脉血流量、冠脉灌注压、侧枝循环和舒张时间,其中冠脉口径是冠脉血流量的决定性因素。,68,3.血管张力的决定因素 动、静脉血
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