2018年重型肝炎治疗进展-文档资料.ppt
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1、目的与要求,了解重型肝炎的发病机理 熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期 掌握重型肝炎的治疗进展,病因,五种肝炎病毒:占95% HAV:2.7% HBV:81.4% HCV:14.88% HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%,我国不多见 HEV:多见妊娠妇女,占66.1%,病死率达20% 混合感染:为重要因素,占重肝53.2% 非嗜肝病毒 CMV EBV 副流感病毒,发病机理之一,Dudley假说 HBV在肝细胞增值,产生新的病毒和过剩的病毒外壳,并不引起肝细胞坏死 HBV和外壳转移出肝细胞时,HBV特异抗原被整合入受感染肝细胞膜,另致敏T淋巴细胞 致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特异抗原
2、发生反应产生各种淋巴因子,结果HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏 暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和HBV的剂量,发病机理之二,Almeida-Woolf假说 患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内,发生型变态反应-Arthus反应。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死,从而发生暴发性肝衰竭。 HBsAg HBsAb+ 免疫复合物+ 暴发性乙肝 清除快 41% 100% 急性乙肝 清除慢 - 5%,发病机理之三-T细胞免疫反应,迟发型超敏反应 CD4+辅助性T细胞(Th1) 迟发型超敏反应性T细胞(TDTH ) 类MHC ( 类
3、主要组织相容性复合物) 释放多种淋巴因子而损伤靶细胞 T细胞毒反应 CD8+阳性细胞毒性T细胞(CTL) 类MHC 释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞,发病机理,类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原(HLA):HLA-A、HLA-B、HLA-C 类MHC:HLA-DR、HLA-DC、HLA-SB 诱导靶细胞破坏的决定因素 免疫效应细胞功能健全(CD8阳性CTL) 靶抗原在靶细胞上表达(HBcAg、HBeAg、PreS1、PreS2) 类MHC分子在靶细胞上表达,发病机理-T细胞免疫反应,ICAM-1(细胞间粘附分子-1)是肝细胞(多种细胞)膜上的特殊免疫球蛋白 LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原1)
4、是淋巴细胞的表面抗原之一 CTL对靶C双识别图 CTL粘附、攻击靶C模式图 CTL HBV感染的肝细胞 MHC-1 HBcAg LFA-1 TCR 肝细胞,ICAM-1 HLA-1 HBcAg,CTL,发病机理之四-细胞因子的作用,TNF-:由活化单核-吞噬细胞产生 TNF TNF-:由活化T细胞产生 TNF-:由活化NK细胞产生 肠源性内毒素血症:严重肝病患者,由肝脏Kupffer细胞正常屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白(Fn)水平显著降低,单核-吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。 肝损害机理:内毒素血症 单核-巨噬细胞被激活 TNF- 与肝细胞膜mTNFR结合 肝细胞损伤,发病机理
5、-细胞因子,HBV感染、mTNFR表达增多和sTNFR相对不足,使TNF毒性强化 在内毒素等刺激下,单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子、内皮素、反应氧化中间物等炎性因子,共同参与肝细胞坏死的发生机制,其中TNF发挥着关键核心作用 被干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应 TGF1是最强的肝细胞增值抑制因子,CTL介导肝细胞凋亡途径之一,CTL 细胞外泌 DNA断裂因子激活 颗粒酶B 颗粒酶A 核酸内切酶激活 穿孔素 穿孔素 Ca2+ Ca2+ 膜孔 DNA断裂 颗粒酶B 颗粒酶A 肝细胞凋亡 Caspase-3激活 图:穿孔素颗粒酶系统 Cas
6、pase 级 联 反 应 注:颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶,CTL介导肝C凋亡途径之二,CTL FasL+Fas DNA断裂因子激活 Caspase8激活 核酸内切酶激活 细胞色素C与Apaf-2结合 DNA断裂 Caspase-3激活 肝细胞凋亡 Caspase级联反应 图:Fas/Fas配体系统,CTL介导肝细胞凋亡途径之三,CTL(及单核巨噬细胞) Caspase级联反应 TNF+TNFR1 DNA断裂因子激活 Caspase-8激活 核酸内切酶激活 线粒体功能障碍 DNA断裂 细胞色素C与Apaf-2结合 肝细胞凋亡 Caspase-3激活 图:TNFR/TNF系统,肝细胞凋亡致肝组织病理
7、损伤的过程,MHC-1限制性CTL致肝脏病理损伤有三步过程 第一步,肝细胞凋亡期。HBsAg特异CTL与HBsAg阳性靶细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡 第二步,局限性坏死炎症反应期。CTL募集大量其它淋巴细胞和中性粒细胞到其附近,导致坏死炎症病灶形成 第三步,广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、炎细胞浸润和Kupffer细胞增生,很像急重肝肝组织学改变。,临床表现-急性重型肝炎,急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表现 肝昏迷是诊断的必备条件,分四级 严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频繁恶心 黄疸迅速加深 每天TBIL17.1微摩/升 出血倾向 肝绝对烛音界缩小 凝血酶原活动度
8、40%,肝昏迷的分级,肝昏迷分四级 级:性格、行为改变:抑制或欣快、无意识动作等 级:定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进、嗜睡 级:昏睡状态,对刺激尚有反应 级:深昏迷状态,对刺激无反应,腱反射消失 亚临床型肝性脑病:有智力下降,反应时间延长,操作能力减退而末达到级者,临床表现-亚急性重型肝炎,病情在10d以上、8周以内发生下列情况 高度乏力,有严重消化道症状及腹水 明显的出血倾向 度以上肝昏迷症状 黄疸短期内迅速上升,每天TBIL17.1微摩/升 肝功能损害严重,PTA40%,临床表现-慢性重型肝炎,患者既往有慢性活动性肝炎病史 高度乏力及严重消化道症状 TBIL迅速
9、上升,171微摩/100毫升 有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大 腹水出现早,量较多 白蛋白/球蛋白倒置或-球蛋白升高 胆酶分离现象明显 发生肝昏迷晚,多死于消化道出血及肾功能衰竭 病情进展相对缓慢,PTA呈进行性下降,诊断,临床表现 实验室检测 胆酶分离:其中90.2%的死亡率 高胆红素血症:680mol/L的死亡率为75% 凝血酶原活动度下降:10%的生存率7.69% 胆固醇下降:1.82mmol/L死亡率91.9%,重型肝炎的分期,早期:肝性脑病级,PTA 40% 中期:肝性脑病级,PTA 30% 晚期:肝性脑病级,PTA 20%,并出现致死性并发症,并发症,中枢神经系统 脑水肿和脑疝:
10、级或级肝性脑病者80%以上有脑水肿,为最常见的致死原因 颅内大出血 心脏和血管系统 心脏本身损害 高动力循环 呼吸系统 肺部感染、出血、急性心源性肺水肿 肝-肺综合症 肝性胸水,心脏本身损害,一、发生机制 1、肝炎病毒直接侵犯:心肌细胞发现HBVDNA 2、凝血机制障碍:心内膜、心外膜、室间隔等出血 3、胆汁酸盐的刺激:窦性心动过缓 4、其他:脑水肿、酸碱失衡 二、临床表现 1、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷 2、心电图异常:P波、T波、ST段、QRS波群改变、 心动过速、心率失常 3、解剖异常:心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、 室间隔出血 4、显微镜下:心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细
11、胞浸润,高动力循环,一、发生机制 1、肝内血流短路 2、肺内动静脉瘘 3、门-腔静脉短路 4、门-肺血液短路 5、循环扩血管物质含量增加: 血管活性肽、 前列环素、 肝血管抑制因子、 内毒素,高动力循环,二、动力学特点 全身血管扩张 末梢血管阻力增加 心排出量增多、心搏容量增大 组织血流率增高 内脏血容量增加,血管扩张和高动力循环 多器官受累 内脏循环 肺循环 肾循环 脑循环 全身循环 心 血流量增高 动脉缺氧 钠水潴留 脑水肿 周围组织 心排 门脉高压 肝肺综合 肾衰竭 肝昏迷 氧利用减 出量 肝性胃肠病 征 少 增加 心功能 不全,高动力循环,临床表现 皮肤温暖 毛细血管搏动明显 脉搏洪大
12、 低血压 脉压差增宽,呼吸系统并发症,一、肺部感染 占52%,出血、急性心源性肺水肿 二、肝肺综合征 三、肝性胸水 四、急性非心源性肺水肿,肝肺综合征,终末期肝病的一种严重肺部并发症 肺蜘蛛痣-肺内小动脉异常扩张 肝源性紫绀-低氧血症 发生机理: 肝功能障碍,致肺血管扩张物质不能降解,肝肺综合征诊断标准,1、有慢性肝病,为Child C级 2、没有原发性心肺疾病,胸片正常 3、肺气体交换异常:肺泡-动脉血氧差(AaDO2)增大超过2.0KPa 4、核素扫描证实肺内动-静脉扩张,肝性胸水,右侧居多,多为漏出液,呼吸压迫症状 发生机制:低蛋白血症 门静脉高压 淋巴回流异常 腹内压增高,急性非心源性
13、肺水肿,实为急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome ARDS) 发生机制: 1、神经源性(中枢性)肺水肿 2、肝脏对血管活性肠肽灭活减少,扩血管物质含量增加 3、肺泡上皮细胞缺氧,肺泡表面活性物质生成减少,ARDS分期,第一期(初发期):呼吸急促、过度换气及呼吸性碱中毒, 无发绀,无罗音,X线(),PaO2和PaCO2均降低 第二期(进展期):呼吸困难加重,紫绀,过度换气,呼 吸性碱中毒,肺部干、湿性罗音,心率增快,X线呈网状浸 润或斑片状阴影,PaO2下降,死亡率20% 第三期(严重期):呼吸急促、表浅费力,发绀显著,吸 高浓度氧不能纠正
14、,烦躁不安或神志恍惚,肺部散在罗音、 管状呼吸音,X线呈双肺广泛斑片状阴影融合或磨玻样改变, PaO2明显下降,死亡率60%以上 第四期(终末期):呼吸困难极显著,浅而无力,呈窘迫 状,咳鲜红色血水样,紫绀严重,心动过缓、心音低钝,血 压下降,昏迷,皮肤黏膜出血,X线双肺大部分密度增高、 实变(白肺), PaO2明显下降,PaCO2显著升高,PH下降, 死亡率100%,ARDS分级,症状体征 X线表现 PaO2 PaCO2 轻度 呼吸35次/分 无异常或双肺 8.0(60) 4.7(35) 纹理增多 中度 R 40次/分 斑片状阴影或 6.7(50) 5.3(40) 紫绀,肺部罗音 毛玻璃样改
15、变 重度 极度窘迫、紫绀 两肺大部密度 5.3(40) 6.0(45) 进行性加重, 普遍增高, 广泛罗音 支气管气相明显,消化系统并发症,上消化道出血 原因:1、凝血机制障碍 凝血因子合成减少,半衰期短 凝血抑制物合成减少 纤溶系统异常 血小板异常 2、门静脉高压的形成 3、高胃酸分泌 4、内毒素血症 5、胃幽门螺杆菌感染 临床特点:频繁呃逆、呕吐咖啡色液体或鲜血、排黑便,肝肾综合征,发病机理: 一、门脉高压及腹水形成 二、肾血管收缩 三、血管活性介质变化 1、交感神经兴奋,水钠回吸收增加 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),肾 素-醛固酮升高,血管收缩 3、激肽远原酶-激素系统:
16、激肽扩血管,激肽减少 4、抗利尿激素(ADH)减少 5、前列腺素(PGs)与血栓素A2(TXA2),肝肾综合征,6、白细胞三烯(LTs) 7、假性神经递质 8、内皮素(ET)和一氧化氮(NO) 9、心钠素 10、内毒素血症 四、其他 1、出血 2、水电解质平衡紊乱 3、胆色素的影响 4、感染、脱水、放腹水,肝肾综合征周围动脉扩张理论各因素的瀑布效应及相互作用 门脉高压 门静脉系统淤血 扩血管物质增加 动脉血管扩张 平均动脉压降低 血管阻力降低,高动力循环状态 有效血容量降低 血管收缩物质活化,水钠潴留, RAAS,SNS,ADH 腹水和水肿 RAA、SNS、ADH不断活化,肠道细菌继发感染 肾
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