抗肿瘤药(药物化学)-文档资料.ppt
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1、1,恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。 我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3305.4/10万人和39.5248.7/10万人,发病率逐年上升。,肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。 据预测,到2020年,中国将有550万新发癌症病例,其中死亡人数将达到400万。,2,恶性肿瘤的治疗,手术治疗 放射治疗 化学治疗(药物治疗),3,肿瘤化疗里程碑,1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端) 2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素,4,抗肿瘤药 两大障碍,抗肿瘤药物的常
2、见不良反应,选择性不强,毒性大,耐药性,1.骨髓抑制 2.胃肠道反应:恶心呕吐 3.脱发 4.心脏毒性 5.肝肾损害 6.呼吸系统毒性 7.神经毒性 8.远期毒性: 不育,畸胎 9.其他,5,分类:根据抗肿瘤作用机制,干扰核酸生物合成:,影响DNA结构与功能:,干扰蛋白质合成与功能 (抗有丝分裂):,调节激素平衡:,抗代谢药,烷化剂, 抗肿瘤抗生素, 抗肿瘤植物药, 铂类,抗肿瘤植物药,激素类,6,根据化学结构和来源,烷 化 剂:氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物:叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 抗 生 素:丝裂霉素、博来霉素等 植 物 药:长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激 素:肾上腺皮质激素、雌激素等
3、 杂 类:铂类配合物和酶等,7,第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三节 抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物,8,向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。 烃基包括:烷基、烯基、炔基、芳基等,广义上有羧甲基,羟甲基,氯甲基、氰乙基等。 1、C烷基化 CH CR 2、N烷基化 NH NR 3、O烷基化 OH OR,第一节 生物烷化剂,9,定义:具有高度的化学活性,在体内能形成缺电子中间体,与生物大分子中亲核中心(氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)共价结合,使其结构与功能发生变异,抑制细胞分裂,引起细胞死亡。,生物烷化剂,10,药物,药物,体内形成,生物大分子 (DNA),
4、药物形成 缺电子中心 (亲电性基团),富电子大分子,共价结合,DNA 失活,(烷化),致增长快的的细胞 抑制、死亡,抗癌作用 毒副作用,作用机制:直接作用于DNA的药物,11,烷化剂分类-化学结构,氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 肼类等,12,载体部分 烷基化部分,一、氮芥类(双-氯乙胺),芥子气,(一)结构,分类:P182,载体部分:改善药物在体内的吸收与分布; 烷基化部分:抗肿瘤活性部分。,13,盐酸氮芥,稳定性 水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解失活 注射剂的pH必须保持在3.05.0 用药几分钟后就不再有活性形式,14,Synthetic rout
5、e of nitrogen mustards,15,(二)作用机制(烷基化历程 ),N上电子云密度高,烷化能力 ,毒性,结论:双分子亲核取代反应(SN2) 属强烷化剂,选择性比较差,毒性比较大,强,大,慢,慢,16,目的:提高选择性,降低毒性,(三)结构改造,1、N上引入O,2、R为芳环,17,Mechanism 芳香氮芥,氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应,减弱氮原子碱性;-氯原子可离去,生成高度活泼的碳正离子中间体,与细胞成分的亲核中心起烷化作用。,氮甲,慢,18,慢,快,快,慢,X-、Y-:DNA中亲核中心,芳香氮芥:单分子亲核取代反应(SN1),19,3、R为天然化合物,增加药物在肿瘤
6、部位浓度和亲和性,氮甲 (前药),缺点:氨基毒性,不可口服,20,21,氮甲与DNA中鸟嘌呤交联,22,泼尼莫司汀,23,P-N,N-双-(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物,4、R为杂环:环磷酰胺,前药目的:提高药物组织选择性,24,【合成】,25,正常,正常,肿瘤组织中,【代谢】,26,环 磷 酰 胺,4-羟基环磷酰胺,4-酮基环磷酰胺,醛基代谢物物(开环物,不稳定),羧酸代谢物物,磷酰氮芥 + 丙 烯 醛,抗癌活性物 膀胱毒性显著,肝脏,正常组织 酶,正常组织 酶,肿瘤组织,等摩尔,细胞毒作用,去甲氮芥,环磷酰胺的代谢途径,27,抗瘤谱,用于恶性淋巴瘤,急性淋
7、巴细胞白血病,多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性 与代谢产物丙烯醛有关 须与尿路保护剂美司钠(2-巯基乙基磺酸钠)合用,28,异环磷酰胺 曲磷胺,环磷酰胺类似药物(前药),29,Tepa *Thiotepa (替哌) (塞替哌),二、乙撑亚胺类,前药:活性增、毒性减,30,抗生素类:丝裂霉素C(P196),31,32,三、甲磺酸酯及卤代多元醇类,*Busulfan (白消安,马利兰) 双功能的烷化剂, 临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著,33,+,34,二溴甘露醇 二溴卫矛醇,脱水卫矛醇: R=H 脱水卫矛醇双乙酰化物
8、: R=-COCH3,35,卡莫司汀,卡氮芥,四、亚硝基脲类,36,Decomposition of chloroethylnitrosoureas.,使Pr氨甲酰化,37,洛莫司汀 : R= 司莫司汀 : R= 盐酸尼莫司汀 : R= 雷莫司汀: R=,38,第二节 抗代谢药物,定义:抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶等的利用途径,干扰肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。,39,设计原理:代谢拮抗,1、对正常代谢物结构稍作改变(生物电子等排体),得到代谢拮抗物。 2、代替基本代谢物掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子,导致致死合成。,40,一、嘧啶拮抗
9、物 (一)尿嘧啶衍生物,Fluorouracil (5-FU,5-氟尿嘧啶) 5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 1965年,5,41,合成,42,稳定性,消除,加成,43,氟尿嘧啶的前药(降低毒性),替加氟 双呋氟尿嘧啶 卡莫氟,44,作用机理,胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定,在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物,45,FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸,TS:胸腺嘧啶合成酶 TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸,46,抗瘤谱,显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物,47,(二)胞
10、嘧啶衍生物,盐酸阿糖胞苷 (静脉滴注) 1969年,在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷, 磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA, 阻止DNA合成,抑制细胞生长。,48,盐酸吉西他滨,2-脱氧-2, 2-二氟胞苷盐酸盐(-异构体),与阿糖胞苷相比,吉西他滨 在细胞内的浓度更高,浓度维持时间更长,,49,盐酸吉西他滨,健择,1996 ,美国礼来公司,50,二、嘌呤拮抗物,*6-Mp 次黄嘌呤,6-MP 次黄嘌呤 鸟嘌呤,51,磺巯嘌呤钠,溶癌呤 (改善溶解性,提高选择性),52,巯鸟嘌呤(鸟嘌呤的类似物),53,叶酸: 核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解
11、急性白血病,三、叶酸拮抗物,54,Folic Acid (叶酸) Methotrexate (MTX, 甲氨蝶呤),55,作用机理图,56,中毒解救-亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸钙),还能治疗由于叶酸缺乏,引起的巨幼红细胞性贫血,促进骨髓造血细胞的分化,成熟和释放。,57,第三节 抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物,58,喜树,喜树是生长在我国南方的落叶植物,分布广泛。 DNA合成抑制剂,对DNA合成期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用。,59,喜树碱,羟基喜树碱,喜树种子和根皮,拓扑替康,水溶性较差,毒性大,60,10-羟基喜树碱,61,鬼臼毒素类,鬼臼毒素类,鬼臼,依托泊苷,R,62,干扰微管蛋白聚合/解
12、聚,长 春 碱 类,与微管蛋白有高亲和力,从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管,可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。,促进微管形成并抑制微管解聚,导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝,使细胞停止于G2/M期,抑制细胞分裂和增殖。,紫杉醇,63,长春花,64,长春花生物碱类,长春(新)碱,长春花,长春地辛,65,紫杉醇 从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱,为具有紫杉烯环的二萜类化合物,临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。,66,紫杉醇研发过程,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物 20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一(喜树碱以及维生素A酸) 汤姆森科技桂冠奖,67,多西他赛,未在中国申请专利,
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