4β-内酰胺类抗生素-精选文档.ppt
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1、抗生素按化学结构可分类:,1,-内酰胺类; 2,四环类; 3,氨基糖苷类; 4,大环内酯类; 5,其他类,第一节 概述,一、基本结构特点和作用机理(Characteristic of structure and Mechanism of Action) 1. -内酰胺抗生素的分类,-内酰胺类抗生素的基本结构:,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,-内酰胺类抗生素的化学结构的特点,分子内有一个四元的-内酰胺环,除了单环-内酰胺外,该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和,青霉素的稠合环是氢化噻唑环,头孢菌素是氢化噻嗪环。 除单环-内酰胺外,与-内酰
2、胺环稠合的环上都有一个羧基。 所有-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基-为碳都有一个酰胺基侧链。,-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面,青霉素样N1-C5轴折叠,头孢菌素沿N1-C6轴折叠, 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子,8个旋光异构体中只有绝对构型为2S,5R,6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳,4个旋光异构体,绝对构型是6R,7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关,旋光异构体间的活性有很大的差异。,二、 -内酰胺类抗生素的物理化学性质,青霉素,(青霉素G、苄青霉素),阿莫西林(羟氨苄青霉素),普鲁卡因青霉素,头孢菌
3、素类,头孢氨苄,N,O,N,H,S,C,H,3,C,O,O,H,O,C,N,H,2,C,H,头孢拉啶,头孢羟氨苄,酸性,化学性质,1、与碱金属(Na+、K+)成盐,易溶于水,(一)羧基:酸性,2、与有机碱(普鲁卡因)成盐,难溶于水,普鲁卡因青霉素,(二)手性C:旋光性,(5%头孢唑啉钠溶液 1824),2、头孢菌素类 C6 C7,1、青霉素类 C3 C5 C6,(三)共轭体系 : UV吸收特性,1、青霉素类 母核无明显UV 多数有苯环取代基,青霉素钠UV7-20,(四)内酰胺环 :不稳定性,水溶液 不稳定,干燥纯净 稳定,不稳定性因素,四元环张力大,酰胺键易水解,例,青霉素的降解反应,青霉素,
4、青霉噻唑酸,H2O/OH,青霉素酶,青霉酸,H2O,pH2,100,青霉噻唑酰基羟胺酸,NH2OH,青霉烯酸,pH4,青霉胺,CO2,青霉醛,HgCl2,例:头孢噻吩钠水溶液2524h失活8%,鉴别反应 (一)呈色反应,1、 羟肟酸铁反应,-内酰胺类,2、 类似肽键的反应 (1)茚三酮反应,-氨基,(2)双缩脲反应,-内酰胺类,似肽键,3、其他呈色反应 (1) 与重氮苯磺酸反应,酚羟基,例:头孢哌酮,(2) 与变色酸-硫酸反应,青霉素 阿莫西林 氨苄西林,活泼“-CH2-”,(3)与H2SO4 - HNO3反应,头孢菌素类,(4) 与铜盐反应,橄榄绿色,NaOH,专属反应,HAc,头孢氨苄,二
5、、鉴别,(二)各种盐的反应 1、K+、Na+的火焰反应,三、-内酰胺类抗生素的作用机制,各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。,四、过敏反应,-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质; 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合,生成包括青霉噻唑蛋白,青霉噻唑多肽,青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,第二节 青霉素类,青霉素类包括:天然青霉素 半合成青霉素。 天然青霉素 优点:是杀菌力强、毒性低、价廉; 缺点: 抗菌谱较窄;
6、易被胃酸、-内酰胺酶(青霉素酶)水解破坏; 金黄色葡萄球菌易产生耐药等。 半合成青霉素 具有耐酸、耐酶和广谱等。,一、 青霉素的理化性质及应用,1、天然青霉素类 天然青霉素系从青霉菌的培养液中提取获得,主要含有:青霉素F、G、X、K和双氢F五种。 其中以青霉素G的作用最强,性质较稳定,产量亦较高。,一、 青霉素的理化性质及应用,青霉素G 又名苄青霉素。 理化性质 青霉素是一种有机酸,从青霉菌的培养液中提取获得,性质稳定,难溶于水。 钾盐(青霉素G钾)或钠盐(青霉素G钠)为白色结晶性粉末;,一、 青霉素的理化性质及应用,钾盐、钠盐的性质: 遇酸、碱或氧化剂等迅速失效。 有引湿性;在水中极易溶解,
7、乙醇中溶解,在脂肪油或液状石蜡中不溶。 水溶液在室温放置易失效;20万IU/ml青霉素溶液于30 放置24h,效价下降 56%,青霉烯酸含量增加200倍,临床应用时要新鲜配制。(所以只有粉制剂,没有注射液,用时用注射用水稀释;如使用不完,放置不要过久)。,一、 青霉素的理化性质及应用,药动学 吸收: 内服易被胃酸和消化酶破坏,仅少量吸收。但新生仔猪和鸡内服大剂量(8万 10万IU/kg)青霉素吸收较多,能达到有效血药浓度。 肌注或皮下注射后吸收较快,一般1530分钟达到血药峰浓度,并迅速下降。常用剂量维持有效血药浓度仅38小时。,一、 青霉素的理化性质及应用,分布: 吸收后在体内分布广泛,能分
8、布到全身各组织,以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的浓度较高;骨骼、唾液含量较低。 不能通过血脑屏障。当中枢神经系统或其他组织有炎症时,青霉素则较易透入。 (脑膜炎时,血脑屏障的通透性增加,青霉素进入量增加,可达到有效血药浓度)。,一、 青霉素的理化性质及应用,半衰期: 青霉素在动物体内的半衰期较短,(静注约为0.51.2小时;肌注0.522.56小时),种属间的差异较小。 肌注给药的半衰期分别是马2.6、水牛1.02、犊牛1.63、猪2.56、兔0.52 h; 静注给药后的半衰期分别是马0.9、牛0.71.2、骆驼0.8、猪0.30.7、羊0.7、犬0.5、火鸡0.5 h。,一、 青霉素的理化
9、性质及应用,转化与排泄: 青霉素吸收进入血液循环后,在体内不易破坏,主要以原形从尿中排出,给药后1h内在尿中排出绝大部分药物。 肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后,通常在尿中可回收到剂量的6090%,在尿中约80%的青霉素由肾小管排出,20%左右通过肾小球过滤。 青霉素可在乳中排泄。因此,给药奶牛的乳汁应禁止给人食用,因为在易感人中可能引起过敏反应。牛奶生产残留可影响乳的发酵。,一、 青霉素的理化性质及应用,药理作用 抗菌作用 青霉素属窄谱的杀菌性抗生素。抗菌作用很强,低浓度抑菌,高浓度杀菌。 青霉素对革兰氏阳性和阴性球菌、革兰氏阳性杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏感,常作为首选药。,一、 青霉
10、素的理化性质及应用,对青霉素敏感的病原菌主要有: 链球菌、 葡萄球菌、 肺炎球菌、 脑膜炎球菌、 丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、 炭疽杆菌、 李氏杆菌、破伤风梭菌、 魏氏梭菌、 牛放线杆菌、 产气荚膜梭菌、钩端螺旋体等。 大多数革兰氏阴性杆菌对青霉素不敏感。,一、 青霉素的理化性质及应用,作用期 青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强,而对已合成细胞壁,处于静止期者作用弱,故称繁殖期杀菌剂。 哺乳动物的细胞无细胞壁结构,故对动物毒性小。,一、 青霉素的理化性质及应用,耐药性 耐药菌株 除金黄色葡萄球菌外,一般细菌不易产生耐药性。由于青霉素广泛用于兽医临床,杀灭了金葡菌中的大部分敏感菌株,使原
11、来的极少数耐药菌株得于大量生长繁殖和传播; 同时通过噬菌体能把耐药菌株产生的-内酰胺酶的能力转移到敏感菌上,使敏感菌株变成了耐药菌株。 因此,耐药的金葡菌菌株的比例逐年增加。,一、 青霉素的理化性质及应用,耐药机制 耐药金葡菌能产生大量的-内酰胺酶,使青霉素水解而失去抗菌活性。 对耐药金葡菌感染的治疗,可采用半合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素及氟喹诺酮类药物等进行治疗。,一、 青霉素的理化性质及应用,应用 主要用于革兰氏阳性球菌所引起的: 马腺疫、 链球菌病、 猪淋巴结脓肿、 葡萄球菌病、 乳腺炎、 子宫炎、 化脓性腹膜炎、创伤感染等; 革兰氏阳性杆菌所致的: 炭疽、 恶性水肿、 气肿疽、 气
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