6细胞因子和受体3-精选文档.ppt
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1、第一节 细胞因子的共性和类别,一 基本概念 细胞因子(cytokine,ck)是由多种细胞包括淋巴细胞,巨噬细胞,纤维母细胞等分泌的具有高活性多功能的多肽(即低分子量蛋白质)。细胞因子之间相互作用,与神经递质,内分泌激素及自效应物质(autocoids)共同组成了细胞间的信号传递物质,形成了广义的细胞因子网络(network of cytokines)。 大多数细胞因子的基因已被克隆成功,并且能够在原核和真核细胞中获得高效表达。有的已大量投入生产,例如基因工程生产的人和干扰素,白细胞介素2(IL-2),肿瘤坏死因子(TNF)等。研究表明:任何一种细胞因子(CK),要使其发挥生物学效应,必须依耐
2、于表面的细胞因子受体(cytokine receptor,CKP)的存在。很多细胞因子受体已被克隆成功。如:IL-1R,IL-2R, IL-3R, IL-4R, IL-6R, IL-7R, IL-9R, IL-10R, IL-12R,SIL-10R,TNFR,CSFsR.,细胞因子受体共同组成了细胞因子受体家族(详后).对机体免疫应答进行调控, 在细胞水平和分子水平上揭示细胞因子与临床上多种疾病的因果关系, 特别对某些自身免疫性疾病, 肿瘤, 免疫缺陷病等发病机理的研究, 并为临床治疗和诊断提供指导性依据。,二 细胞因子共性 每一种细胞因子均有其独特的,起主要作用的生物学活性,产生的主要细胞,
3、发挥主导作用等特点,但尽管种类多,作用多样性,细胞因子有其共性. (一) 绝大多数细胞因子都是低分子量80kd的分泌性蛋白(即多肽)。 (二) 细胞因子通过其对应的受体起作用,一般1010000受体/每个细胞,细胞只要有很少的受体即可发挥作用。 (三) 细胞因子有三种分泌形式: 1.自分泌(autocrine):分泌 细胞 因子 来调节自身 细胞 活化. 2.旁分泌(paracrine):分泌出来后调节其他细胞活化,促使其产生其他细胞因子,许多细胞因子 兼有自分泌和旁分泌两种形式. 3.内分泌(endocrine):通过血液循环被运送到远处组织的靶细胞发挥作用,这种形式一般比较少.,(四) 细
4、胞因子具有多相性网络效应。单一种细胞因子可具有多种生物学活性,而许多细胞因子常具有相同或相似的生物学活性。细胞因子的产生具有多源性和作用具有多效性(pleiotropism)的特点。抗原刺激,病毒感染等可使一种细胞分泌多种细胞因子,而一种细胞因子又可由多种不同类型的细胞产生,并可作用多种不同类型的细胞。 (五) 细胞因子是高活性,高效能的蛋白,很微量的细胞因子即可发挥强大的作用,pg水平即可产生可检出的效应。,广义的细胞因子网络(network of cytokines),对细胞因子协调,受体表达的相互调控,细胞因子常常影响其他细胞因子产生增强或抑制可对免疫反应,炎症反应起正向或负向调节作用.
5、许多细胞因子受体表达水平受到相应细胞因子或相关细胞因子的调控,从而使靶细胞对相应细胞因子作用的敏感性发生变化.两种细胞因子生物学作用之间可以是相互拮抗,可以效应相加.总之,细胞因子对机体的自身稳定,免疫监视,免疫防御三大功能均起到良好的免疫生理功能,如果细胞因子及其受体产生或调节失调,将引起各种疾病,表现出免疫病理的过程.,三 细胞因子的类别,细胞因子包括五大类: (一) 白细胞介素类(Interleukine) IL/淋巴因子, Lymphokine, Ly:IL118 (二) 干扰素类(Interferon) IFNs 分泌IFN -IFN-IFN- (三)集落刺激因子类:(colony
6、stimulating factor,CSFs) 包括4种:1)巨噬细胞集落刺激因子 M-CSF/CSF-1 2)粒细胞集落刺激因子 G-CSF 3)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 4)多功能集落刺激因子 muti-CSF/IL3 (四)肿瘤坏死因子 Tumor necrosis factor,TNF-,TNF- (五)多肽生长因子 Polypeptide growth factor,PGF.包括 血小板衍生因子 PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 神经生长因子 NGF 表皮生长因子 EGF 胰岛素生长因子 IGF-,以上所述的白细胞介素,干扰素,集落刺激因子,肿瘤坏死因子和免疫调
7、节关系大.。多肽生长因子类的许多细胞因子主要功能具有促进细胞增殖的因子,与免疫调节的关系较小。它们的分类见图: 白细胞介素类 ILs 以免疫调节为主 干扰素类 IFNs 集落刺激因子类 CSFs 肿瘤坏死因子类 TNFs 细胞因子分类简图 血小板衍生因子 PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 神经生长因子 NGF 以促细胞增殖为主 胰岛素生长因子 IGF 表皮生长因子 EGF 转化生长因子 TGF 肝细胞生长因子 HGF 白血病抑制因子 LIF 血管内皮生长因子 VEGF,四 细胞因子的生物学作用,CK的生物学作用及其广泛而复杂,不同的CK其功能既有特殊性又有重叠性,协同性与拮抗性。 (一)参
8、与免疫应答与免疫调节 1、 在免疫应答识别阶段: IFN可诱导APC表达MHC类分子, 促进抗原递呈作用.IL10则可减少MHC- 类分子与B7等协同刺激分子的表达,抑 制抗原的递呈。 2、在免疫应答的增殖阶段:IL2, IL4, IL5 IL6等可促进T、B细胞 活化、增殖和分化。 3、在免疫效应阶段:趋化因子可吸引炎性细胞,M细胞活化因子 (TNF,IL1,IFN,GMCSF等)可使M 活化,增强其 吞噬,杀伤能力。淋巴 毒素 (TNF-,TNF-)具有细胞毒作用,促进中性 粒细胞活化。,(二)刺激造血功能 IL3刺激多能干细胞和多种祖细胞的 增殖与分化。 GM-CSF, GCSF,MCS
9、F可促进粒细胞和M等增殖与分化。EPO 则可促进红细胞的生成。 (三)细胞因子与神经内分泌免疫网络 神经内分泌免疫网络是体内 重要的 调节机制。在该网络中, 细胞因子作为免疫细胞的递质,与激素,神经肽,神经递质 共同构成细胞间信号分子系统。,(四)参与细胞调亡,细胞调亡(Apoptosis)是一种具有时相性与空间性的细胞自主死亡 过程。CK可直接或间接参与细胞凋亡过程。 1、CK直接诱导细胞调亡: TNF在体外可诱导肿瘤细胞,DC,大鼠肝细胞,小鼠胸腺细胞 凋亡。IL-2可诱导抗原刺激后的TCRT细胞( CD4+,CD8+)凋亡。IL-4可诱导IL-2和LPS刺激后的单核/M细胞凋亡。但可防止
10、TCRT细胞和慢性B细胞白血病细胞的凋亡。 2、C参与对细胞调亡的调节: Fas抗原参与胸腺细胞选择,CTL效应,免疫应答调节等多种生 理功能。IL-2,TNF,INF-等可促进Fas表达,从而间接介导细胞凋亡。,第二节 细胞因子受体类别,细胞因子都是通过 与某细胞 表面具有 高亲和力的特异性 受体结合。CK与靶细胞表面受体结合,才能触发胞内一系列信号传导并显示生物学效应。细胞因子受体和细胞因子一样都是当前研究的前沿。 一、细胞因子受体类别(五大类) 二、细胞因子受体的共同链 三、共同链与细胞因子受体信号转导 四、可溶性细胞因子受体 (一)SCKR的产生 (二)SCKR的生物学作用,(一)免疫
11、球蛋白超家族 (二)造血因子受体超家族 (三)神经生长因子受体超家族/肿瘤坏死 因子受体超家族 (四)趋化因子受体家族/G蛋白偶联受体 超家族 (五)TPK受体超家族,一、细胞因子受体类别,(一)免疫球蛋白超家族,属于该族的CKR主要有IL1-R(I,),IFN-R,IL6R,G- CSFR,(IL6R和G-CSFR具有上述两类受体超家族的结构特点)。 . 其胞外区段富含cys,含数个Ig样的功能区(cys-半胱氨酸,Trp- 色氨酸,Ser-丝氨酸)。有趣的是IL6R既含Ig样功能区,也含WSXWS构型.,这些受体超家族的胞内段都没有激酶的结构区域。提示细胞内必定存在 着一类 与 受体活化相
12、关的酪氨酸蛋白激酶,这就是近年来发现的JAK(Janus Kinase)激酶家族,其底物为 STAT ( Signal transducer and activator of transcription)。二者所构成的JSTAT通路是细胞因子信息内传导最重要的通道。 JAK-STAT信号传导机制已逐渐成为人们研究的新热点。 JAKs家族: JAKs是一种蛋白酪氨酸激酶(PTK),共发现有四种家族成员:JAK1,JAK2,JAK,TYK2.各成员在结构上具有同源性,但由于进化早期复制的影响,它们在染色体上定位各不相同,如JAK1(1P31.1),JAK2(9p24), JAK3(19p13.1)
13、,TYK2(19p13.2). JAK家族成员没有跨膜结构域或典型的Src同源区域,但都有7个JH结构域。 JAKs仅局限于白细胞中,而其余3种广泛分布于多种组织细胞中。在活化的T细胞,B细胞和单核细胞中有高水平的表达。,STATs家族: STATs是一种能与DNA结合的蛋白独特家族,它与酪氨酸磷酸化信号 通路偶联,发挥转录 调控作 用。目前 已发现STATs有6个家族成员:(STAT1STAT6) JAKSTAT信号通路及其调节 型和型细胞因子受体胞浆近膜区含有两个能作为JAKs结合位点的基序(box1/box2),当细胞因子与其相应配体结合后,受体和JAKs发生聚集,邻近的JAKs通过磷酸
14、转移作用(transphosphorylation)交换磷酸根而活化。随后STATs的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸相互作用,使二者得以结合。 JAKs在细胞因子激STAT通路中发挥着中枢作用,但JAKs并非唯一的一种能激活STATs的酪氨酸激酶。EGF,PDGF受体由于自身具有酪氨酸激酶的活性,也能直接将STAT磷酸化而无需JAKs参加。甚至,STATs无需与受体结合也能激活。因此,除JAK以外的酪氨酸激酶很可能不需受体就能直接磷酸化STATs. JAKs和STATs保持活化状态的时间很短暂。但JAKs和STATs的蛋白水平并不随其活性的消失而降低。提示磷酸脂酶(Phosphatase)
15、参与JAKSTAT信号通路的关闭。,JAK-STAT与Ras信号通路的CrossTalk 有人认为,丝裂原激活蛋白激酶(mitrogen activated protein kinase, MAPK)中的ERK1和ERK2行使着STATs的丝氨酸激酶的功能。推测MAPK是STAT丝氨酸磷酸化的执行者。 JAKs通常为那些缺少激酶活性的细胞因子受体提供激酶活性,近来有证据证明JAKs能磷酸化一些参与Ras信号通道的分子。在杆状病毒系统中,JAKs能和Raf-1免疫共沉淀,而 Raf-1是一种调节 MAPK激酶(MEK)丝氨酸/苏氨酸激酶。提示JAKs能作用于Ras通路的下游分子。 型和型(免疫球
16、蛋白超家族)这两型受体都不含酪氨酸激酶(tyrosine kinase)的结构域,无激酶活性。而生长因子受体家族如EGF、PDGF、IGF1等受体本身有酪氨酸激酶的活性,该类受体域生长因子结合后,受体本身的酪氨酸残基磷酸化,可通过Ras途径发生信号传递。 Stats 许多配体既能活化STATs又能活化Ras依耐的信号转导通路。提示二者之间似乎存在某种联系。终于发现配体激活的STATs分子除了发生酪氨酸磷酸化,其丝氨酸和苏氨酸残基也会出现组成性或诱导性的磷酸化现象。 对IFN-信号传递的研究,揭示了更多Ras-STATs Cross-Talk证据。,(二) 造血细胞因子受体超家族,又称细胞因子受
17、体家族,可分为: 红细胞生成素受体超家族ESR(I型) 和干扰素受体家族()型。这类受体在结构上具有两大共同特征: (1)胞外区段有200个氨基酸的同源区。包括两个特征结构区。一、是处于N端的由60个氨基酸组成的含有4个保守半胱氨酸残基cys1,cys2,cys3,cys4 和一个保守的色氨酸Trp,Cys1和cys2之间,cys3和cys4之间形成两个二硫键。二、是处于C端的一段由30个特殊氨基酸即色氨酸丝氨酸X色氨酸丝氨酸所谓Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WSXWS基序。其中的两个W极为重要,对于受体分子的膜外折叠以形成一定的空间结构和发挥生物学效应很重要。 (2)胞内区段没有蛋
18、白酪氨酸激酶(PTK)活性区域传递第二信号的基本结构,其受体信号传导需要另外的受体相关分子参与。当受体和细胞因子结合后,酪氨酸酶即被激活,此时受体把受体后效应传递给效应器。 ERS超家族包括:EPOR,血小板生成素,IL2R,IL2R,IL-3R, IL-3R,IL-4R, IL-5R, IL-5R, IL-6R, IL-7R, IL-9R, IL-11R, IL12, G-CSFR,GM-CSFR, GM-CSFR,LIFR. 干扰素受体家族包括:IFN-R, IFN-R, IFN-R.,(三)神经生长因子受体超家族/肿瘤坏死因子受体超家族 该属的CKR有TNFR,NGFR,Fas蛋白及CD
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