A7腺激素类似物与子宫内膜异位症郄明蓉-精选文档.ppt
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1、促性腺激素类似物与 子宫内膜异位症、肿瘤 (GnRH-a,Endometriosis and tumor ),四川大学华西二院妇产科,郄 明 蓉,GnRH-a 1971年Andrew Schally 分离、合成获诺贝尔奖,稳定性、受体亲和性、缓释(半衰期长)、效价是天然100倍 GnRH-A国际会议1988、1990、1993、1996、1999、2001、2003,诺雷德 Zoladex 作用机理,诺雷德 (LHRHa),促性腺激素释素类似物(1) GnRH - analogues,GnRH激动剂(GnRH-agonists) Goserelin 戈舍瑞林 诺雷德 Leuprorelin 亮
2、丙瑞林 抑那通 Triptorelin 曲普瑞林 达菲林 Triptorelin 曲普瑞林 达必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林,GnRH-a的作用及应用(1),抑制(Suppress)性激素 消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质,产生降调节作用,抑制垂体促性腺激素释放,LH FSH ,抑制卵巢E2.P释放,使体内雌激素水平处于绝断状态。 “可逆的药物去势” 治疗 - 激素依赖性疾病: 子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌(睾酮),乳癌,GnRH-a的作用及应用(2),阻止(Inhibit)中枢性性早熟 (Central Precocious Puberty,CPP)
3、 CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动,青春期提前, 8岁,10岁,年龄提前,性激素, GnRH test GnRH-a 垂体脱敏,分泌抑制,性激素, 第2性症退化,生长减速,GnRH-a的作用及应用(3),控制(control)促性腺激素分泌的动力学 抑制FSH、LH 预防过早黄素化,消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART-提供足够数量的、良好质量的卵子,GnRH-a的作用及应用(4),开发(exploit)对外周组成细胞及细胞因子的作用 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症,末次用药恢复
4、排卵的日数,平均为86天(3个月左右),给药量,病例数,20 40 60 80 100 120(天),1.88mg,44,3.75mg,111,79.5+ 56.7,86.4+ 26.9,诺雷德Zoladex-适应症,子宫内膜异位症 子宫肌瘤 辅助生育 内膜变薄 前列腺癌 乳腺癌,子宫内膜异位症 ( Endometriosis ),子宫内膜异位症定义,经典:子宫内膜在子宫腔以外的部 位 生长 新的定义:子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生理现象,当异位的内膜反复周期性出血,形 成 疾病并出现症状时,方能称为子宫内膜异位症,子宫内膜异位症病变的广泛性,身体内几乎无所不及,依次是:卵巢、子宫直肠窝、
5、盆腔腹膜、腹壁切口、膀胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠壁、外阴阴道、其他 三型:卵巢型,腹膜型、深部结节型,子宫内膜异位症给患者的 生活带来许多痛苦,83%出血经期疼痛,其中4%是剧痛。 58%性生活时发生疼痛。 60%每个月出现不规则疼痛。 83%正常生活,如工作、社交,受到了负面影响。 不育与异位症有相关性。不育妇女中有近40%患子宫内膜异位症。,子宫内膜异位症与不孕 EMS患者中,30%50 发生不孕 不孕症患者中,3058合并EMS (曹泽毅中华妇产科学北京:人民卫生出社,1999,1264),EMS伴不孕的可能病因,一、解剖异常 盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大量纤维素和血
6、性浆液渗出 盆腔粘连 输卵管变形、阻塞或功能障碍,EMS伴不孕的可能病因,一、解剖异常 盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大量纤维素和血性浆液渗出 盆腔粘连 输卵管变形、阻塞或功能障碍,二、卵巢功能障碍 (一)卵泡发育异常卵细胞质量下降 卵巢微环境异常 VEGF IL-6 TNF-a 赠卵研究 EMS卵子质量下降,(二)EMS常伴黄素化未破裂卵泡综合症(LUFS) (三)EMS常伴黄体功能不全 (四)EMS常伴高泌乳素血症,三、子宫内膜异常 (一)子宫内膜结构异常 (二)“着床窗”细胞因子、粘附分子和免疫系统异常 整合素 抗层粘连蛋白 抗子宫内膜抗体 C3补体,四、腹腔免疫系统异常 (一)
7、细胞免疫 巨噬细胞(50)、淋巴细胞、NK细胞 巨噬细胞吞噬精子 巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖: 趋化因子、氧化物、IL-1、TNF、PG (二)体液免疫 非器官特异性抗体(抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体 ) 器官特异性抗体(抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体) 抗透明带抗体、抗精子抗体,子宫内膜异位症的治疗目的和方针,减缩及去除病灶 减轻及控制疼痛 治疗及促进生育 预防及减少复发,治疗方法,手术 药物 手术+药物,腹腔镜手术是最好的治疗,明确诊断、临床分期(r-ASF)及妊娠评估 分离粘连、恢复解剖、造口 创伤小,痛苦少,恢复快 妊娠率30-80%,期别间差异不显著 (I期-36.4%,II
8、期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%) 反复手术不可取(卵巢损害),手术治疗 (1)手术目的: 恢复解剖,分离粘连,破坏病灶,减少腹腔内影响生育的细胞因子、炎症因子,提高妊娠率。,(2)手术时机 术后妊娠率与术前不孕的年限相关 5年 妊娠率 25 应尽快手术 腹腔镜手术治疗后妊娠80是在术后18个月内 术后应尽快妊娠,(3)手术方式 腹腔镜手术 开腹手术 病灶清除、粘连分离、活检、囊肿剥离、卵巢部分切除、输卵管通液、输卵管成形等。,(4)手术效果 III期EMS伴不孕 是否手术治疗,仍有争议。 Jacobson等评价了有关1II期EMS伴不孕患者手术治疗、药物治疗和期待治疗
9、的研究后,认为腹腔镜治疗可以提高EMS伴不孕患者的妊娠率。,Milingos比较151名III期EMS伴不孕患者2年妊娠结局,认为手术治疗妊娠率高于药物治疗和期待治疗。 Marcous比较341名III期EMS伴不孕患者单纯腹腔镜检查和手术治疗妊娠结局,认为手术治疗妊娠率高于单纯腹腔镜检查组。,中重度EMS伴不孕 Pagidas 比较中重度EMS伴不孕患者IVF-ET治疗和重复手术治疗的妊娠结局 重复手术(18名) 妊娠率24.4 2周期IVF-ET(23名) 妊娠率69.3 认为EMS患者多次手术并不能提高妊娠率,对于手术后妊娠失败的EMS不孕患者应考虑ART。 重度EMS患者妊娠率几乎为0
10、,(5)手术存在的问题 术后再次粘连 不孕 手术并发症 卵巢器质性损伤,Lap + GnRH-a 6个月 12个月 妊娠率相当于单纯Lap 12个月 24个月,-7th GnRH-a Symposium 2003,仅仅用 Lap 也是不够的 Lap + GnRH-a 效果好,药 物 治 疗,单纯药物治疗不改善生育状况 复发率高,只能缓解EM症状 手术+药物可减少复发 GnRHa是重症EM治疗和助孕准备的重要选择,药物治疗的必要性 复发的潜在危险,EM存在,不引起症状 EM病灶深(5mm)被遗留 EM深、隐、被忽略 镜下病变导致复发 新病变的产生,药物与手术联合治疗 术前用药(GnRH-a),减
11、少盆腹腔充血,易于 手术清除病灶。 术后用药抑制手术遗漏或残留病灶,防止复发。 尤其期EMS,应选择药物与手术联合治疗 或ART,多数手术后妊娠于术后12个月内。,药物治疗,常用药物 作用机制 E2水平 主要副反应 孕激素 假孕疗法 早卵泡期 突破出血 孕三烯酮 (丹那唑、 假绝经疗法 早卵泡期 男性化 内美通 ) 肝损 GnRH-a 垂体降调节 绝经期 绝经症状 骨质疏松 药物选择:个体化,孕激素(Progestin),通过抑制垂体促性腺激素分泌, 并且使得子宫内膜由增生期进入分泌期. 诱导EM蜕膜化、萎缩 治疗微小病灶有效 主要副反应: 水滞留, 体重增加, 油性皮肤, 痤疮和偶发的轻度多
12、毛症. 抑郁和不规则出血,口服避孕药,可引发无月经,造成假孕 选用低剂量雌激素避孕药 优点是价廉,缓解疼痛 缺点是对大病灶无效, 副作用包括抑郁, 体重增加, 以及危险的血栓风险增加,孕三烯酮(Gestrinone),一种中等强度的合成甾体, 具有雄激素, 抗雌激素和抗孕激素活性. 诱导子宫内膜萎缩、闭经 半衰期长,可一周两次2.5mg 副作用包括: 起斑, 痤疮, 油性皮肤, 液体滞留, 体重增加, 多毛症, 嗓音改变, 短暂的肝脏氨基转移酶升高, 头痛, 胃肠道功能紊乱, 性欲改变, 潮热, 乳房缩小, 紧张, 抑郁, 痉挛性疼痛, 食欲改变,达那唑(Danazol),20世纪70年代标准
13、治疗药物 至 90年代已被GnRH-a取代 缺点:雄激素作用, 包括痤疮、油性皮肤、多毛症, 声音改变, 男性化和体重增加 对血脂有影响 HDL LDL,药物的疗效的比较 达那唑: 卵巢内膜样囊肿仅30萎缩,对腹膜表 面和卵巢表面的病灶疗效更优。 孕三烯酮: 疗效与达那唑相似。 GnRH-a: 对中重度内异症的疗效显著优于前两者, 治疗后AFS评分下降,肿块直径缩小50, 但停药仍可能复发。其应用以6个月疗效优 于3个月,且早期治疗可明显减少复发。,临床上GnRH激动剂种类,化学名 商品名 半衰期 相对生物强度 戈那瑞林 高乐肽 24分钟 1 Gonadorelin 阿拉瑞林 丙乐肽 23小时
14、 15 Alaelin 戈舍瑞林 诺雷德 12小时 100 Goserelin (长效) 醋酸亮丙瑞林 抑那通 3小时 5080 Leuprorelin (长效) 曲普瑞林 达必佳(长效) 50分钟 70100 Tryptorelin 达菲林 那法瑞林 4小时 200 Natarelin 布舍瑞林 75分钟 100 Baserelin,可抑制雌激素产生, 将血清雌激素浓度降低并维持至绝经后水平 轻松缓解子宫内膜异位症的临床症状 优点: 无雄激素副作用 无孕激素副作用 对血脂无影响 副作用低雌激素所致 潮热、阴道干燥 失眠、情绪改变,头痛,诺雷德(戈舍瑞林),GnRHa激动剂副作用的处理,低雌激
15、素症状 夜间潮热出汗 舒乐安定 阴道干燥,影响性生活 倍美力软膏 欧维亭(E3栓) 骨痛 阿法骨化醇 骨化三醇,GnRH-a治疗EM引起的盆腔粘连机制与用途,E 减少粘连形成 生长激素释放素 VEGF Basic-FGF(成纤维生长因子) 降低凝集过程,纤维形成的频度、范围及程度均下降 改变血管的耐受性和免疫反应 抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入基质 减少盆腔炎症程度,排除妊娠 用药时间 黄体中期用药 卵泡期用药(月经第1-3天用药) (为避免无排卵月经过多可加用孕激素) 疗程 3-6个月 骨密度监护,应用诺雷德(Zoladex)的一般原则,诺雷德 (戈舍瑞林): 在世界各地有统一标准
16、剂量,诺雷德 3.6 毫克每月一次 或 10.8 毫克每三月一次 亮丙瑞林 美国、澳大利亚、西班牙: 7.5毫克每月一次 或 22.5 毫克每三月一次 世界其他地方: 3.75 7.5毫克每月一次 或 11.25毫克每三月一次,儿童: 不推荐使用 过量:没有发现诺雷德在体内蓄积的证据。 月经恢复:诺雷德3.6mg治疗的病人中,80%到第8周闭经,大多数病人在最后1次注射后第23到第142天之间(中位数47.4天)重新恢复月经.,禁忌症和注意事项,已知对药过敏的病人 哺乳 妊娠 妊娠期不宜使用诺雷德3.6mg,因为在妊娠期使用GnRH激动剂,理论上有引起流产和导致胎儿畸形的危险。在GnRH激动剂
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