最新:热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展-文档资料.pptx
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1、,contents,热休克蛋白概述,HPS与肿瘤的关系,肿瘤治疗中的应用,存在的问题及展望,1,Definition of HSPs,热休克蛋白(HSPs) heat shock proteins HSPs又称应激蛋白,是机体细胞在一些应激原(如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等)的诱导下,使HSP基因被激活,且高效表达的一组在进化上高度保守的蛋白质。,2,Discovery of HSPs,Ritossa 1962年 热休克反应 Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳 将其命名为 HSP,Ritossa,25 ,32 ,膨突puff,30 min,3,
2、4,Classification of HSPs,Morimoto(1990年)根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族: HSP90(8390kD)家族; HSP70(6678kD)家族; HSP60家族; 小HSP家族(sHSP); 大分子HSPs(100110kD ) 。 此外,有研究表明,另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。,5,Biological functions of HSPs,热防御作用,能提高细胞的热耐受能力; 作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用; 细胞保护,增强细胞对损害的耐受程度维持其正常功能代谢; 协同免疫,参与抗原加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白
3、转配等; 调控细胞周期; 在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用; 调节细胞凋亡。,6,contents,热休克蛋白概述,HSP与肿瘤的关系,肿瘤治疗中的应用,存在的问题及展望,7,Hallmarks of Cancer,肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性增生而形成的异常病变。,肿瘤有良恶性之分,恶性肿瘤即被称之为癌症(cancer)。 死亡率极高,在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。 肿瘤细胞具有其多种独特生物学特征。,8,9,HSP90 and Tumor,蛋白结构图,10,HSP90 and Tumor,11,rece
4、ptor proteins of HSP90,跨膜酪氨酸激酶(原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体); 亚稳信号蛋白(蛋白激酶B(Akt)、促分裂原活化蛋白激酶(Raf-1)、核因子B抑制物激酶(IKK); 成熟信号蛋白(p53、Src原癌基因蛋白); 嵌合信号蛋白; 甾体激素受体; 细胞周期调节因子(CDK4、CDK6); ,12,13,14,15,HSP70 and Tumor,高度保守的N末端ATP酶结构域 保守的疏水的肽结合结构域(PBD) 多变的螺旋“帽”结构域,16,HSP70 and Tumor,17,HSP70 and Tumor,HSP70
5、的高表达有利于肿瘤细胞存活,促进增殖,肿瘤细胞即使在无应激条件下,也能独立于细胞周期持续高表达诱导型HSP70,并出现异常分布和定位。 HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。,既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解; 抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡; 致Caspase-9失活,影响细胞质内 Caspase 的级联反应。,18,HSP70 and Tumor,HSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。,增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖; 通过MHC类分子呈递途径,增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性; 诱导 DCs成熟; 诱导 NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶细胞作用;
6、激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细胞效应; ,19,Avoiding immune destruction,20,21,Several conjectures,TIME,SITE,ROLE,HSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部,或是都可以?,HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫,单独的HSP70无此作用,在肿瘤发生发展的不同阶段,HSP70表达水平是有所差异的,?,22,5,4,3,2,1,促进肿瘤细胞存活、生长、增殖,HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡,提高肿瘤细胞的转移能力(整合素),诱发机体T细胞抗瘤免疫,临床判断肿瘤分化度及预后标志,HSP60 and Tumor
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