d第十六章解热镇痛抗炎药及抗痛风药-精选文档.ppt
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1、1,第一节 解热镇痛抗炎药的基本作用,2,概念 历史回顾 作用机制 药理作用 不良反应 药物分类,3,一、概念,解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs)是一类具有解热、镇痛,而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) 阿司匹林类药物,4,解热镇痛抗炎药的各种剂型,5,二、历史回顾,1763年:Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年:合成了水杨酸 1899年:德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸 1952年:保泰松问
2、世,开始使用NSAIDs名称 1960年:吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市 1971年:John Vane等发现NSAIDs抑制COX,使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类,不同剂型的开发也相继进行,6,1991年:Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年:根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月:因患者服用选择性COX-2抑制剂-万络导致心血管疾病,默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。,7,三、作用机制,抑制环氧酶(cyclooxygenase, COX),从
3、而抑制前列腺素(prostaglandins, PGs)的生物合成。,8,前列腺素(prostaglandin, PG),前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸,广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中,参与多种体内功能的调节。,PGE2,PGF2a,9,PGs具有一定的致痛作用,同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PGs参与炎症反应,使血管扩张,通透性增加,引起局部充血、水肿和疼痛。 PGs合成和释放的增多,导致体温调定点的提高,体温升高。,10,COX(环氧酶),COX位于细胞微粒体内,是花生四烯酸生成前列腺素的关键酶。 有COX-1和COX-
4、2两种同工酶。,11,COX-1: 固有型,存在于体内大多组织和细胞,如血管、胃肠粘膜、血小板、肾脏等,参与保护消化道粘膜、调节血小板聚集、调节血管阻力和肾血流量分布等。 COX-2: 诱导型,各种炎性刺激均可诱导组织表达COX-2,增加PGs的合成。,12,13,多数NSAIDs与AA竞争环氧酶的活性部位,阿司匹林使环氧酶发生不可逆变化而抑制酶活性。,14,结构性COX-1,炎性刺激,诱导性COX-2,PGs,炎症、疼痛、红肿,TXA2 (血小板),PGE2 (肾脏),PGI2 (胃粘膜、血管内皮),地塞米松抑制,NSAIDs对环氧酶(COX)的作用机制,15,NSAIDs对COX-1和 C
5、OX-2不同作用如下图所示,NSAIDs的抑制 作用,COX-1,COX-2,诱导酶, 致炎作用,解热、镇痛、抗炎等作用,不良反应,用,结构酶 生理作用,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,16,四 、 药理作用,解热作用 镇痛作用 抗炎作用,17,1. 解热作用:,18,感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原 中枢PGs的合成增加 解热镇痛抗炎药 体温调节中枢 体温调定点上移 体温升高(发热),19,发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍. 静脉滴注 不发烧 PGE2 脑室给药 发烧 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs 引起的发烧无效.,实验依据,20,解热镇痛抗炎药抑制PGs
6、的合成,通过增强散热过程将体温回到正常水平,能降低发热者的体温,而对体温正常者影响不大。,注意:应在明确诊断后再予以合理用药,着重对因治疗。,21,发热是机体的一种防御反应,热型还是诊断疾病的重要依据之一,故不宜见热就解。 但是体温过高或持久发热能消耗体力,可引起头痛、失眠、谵妄及昏迷,小儿高热易导致惊厥,严重者可危及生命。NSAIDs的及时应用可以缓解这些症状。然而也不要过量,尤其对幼儿、老年及体弱患者,体温骤降及出汗过多可导致虚脱。,22,思考:本类药物的解热作用与氯丙嗪的降温作用有什么异同? 异丙嗪 冬眠合剂1号 氯丙嗪 哌替啶,?,23, NSAIDs 氯丙嗪 机制: 抑制COX, 抑
7、制下丘脑 减少PGs产生 体温调节中枢 作用特点: 降低高热体温 使体温随环境 对正常体温影 变化而变化 响不大 应用: 炎性发热 人工冬眠,24,2镇痛作用,25,解热镇痛抗炎药仅有中等程度镇痛作用,对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛效果一般; 对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果; 不产生欣快感与成瘾性,故临床广泛应用。,26,镇痛机制,一般认为,本类药物镇痛作用部位主要在外周,另外可能还有中枢机制参与。,27,28,思考:本类药物的镇痛作用与镇痛药的镇痛作用有什么不同?,?,29,NSAIDs与吗啡镇痛作用的区别:,NSAIDs 吗啡 机制:
8、抑制COX, 激动中枢阿片受体 减少PGs产生 减少P物质释放 应用程度:中等, 急性钝痛 炎性疼痛 晚期癌痛 成瘾性: 无 有,30,3.抗炎、抗风湿作用 炎症的病理表现:红、肿、热、痛和功能障碍; 致炎物质: 组织胺、缓激肽、PGs等。,31,大多数解热镇痛抗炎药都有抗炎作用,对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效,但不是对因治疗,不能根治,也不能防止疾病发展及合并症的发生。,32,解热镇痛抗炎药,协同作用,(),组胺、缓激肽、5-HT等释放,PGs合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加,致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加,痛觉增敏,炎症 (红斑、水肿、疼痛等
9、 ),33,五、不良反应:,NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3 。,34,消化道不良反应:所有NSAIDs在治疗时均有可能发生程度不同的胃肠道反应。 肾不良反应:如低钠血症、高钾血症、水肿、氮质血症等。 心血管不良反应:个别敏感患者出现轻度升高血压等。 另外,还有凝血障碍、过敏反应等,在后面将会讲到。,35,六、药物分类,水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 : 对乙酰氨基酚 吡唑酮类:保泰松 其他有机酸:吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔 康、美洛昔康、双氯芬酸,36,第二节 非选择性环氧酶抑制药,37,一、水杨酸类,水杨酸类(salicylates)包括阿司匹林和水杨酸钠。 本类最常见的
10、药物是阿司匹林。,38,阿司匹林, aspirin (乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid),39,体内过程 药理作用及机制 不良反应 用药护理要点,40,体内过程: 吸收、分布、代谢、排泄,41,吸收: 口服后迅速被胃肠粘膜吸收,胃内酸性环境促进吸收。,42,分布:,血浆蛋白结合率 8090,组织,关节腔,脑脊液,胎盘,43,代谢:,水杨酸主要在肝脏代谢, Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间。,44,病 例
11、,某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病,每次0.6g,每日3次未获满意疗效,遂增加剂量每日4次,每次0.6g,症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林,每日亦服2.4g,却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状,降低用量为每日1.8g,毒性症状消失,疾病控制。,45,两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一,在用药量为每日1.8g时,病人的血药浓度有差别: 南京第二制药厂的阿司匹林为200-230g/ml, 上海信谊制药厂的阿司匹林为125-165g/ml。,46,排泄: 从肾脏排泄,尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大,水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少
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